抗體藥物研究與應(yīng)用

　　抗體對相應(yīng)的抗原具有高度的特異性，針對特定的、與疾病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的靶分子（抗原），可以制備特異性的抗體?？贵w用于治療各種疾病特別在治療癌癥、自身免疫疾患和病毒感染中顯示巨大的潛力和應(yīng)用前景。據(jù)報道，目前全球年銷售額居前10位的藥物中，抗體藥物占6種。顯然，抗體藥物（antibody．baseddrug）已成為生物醫(yī)藥發(fā)展的一個重要領(lǐng)域。 抗體藥物的研究與應(yīng)用經(jīng)歷了漫長曲折的過程?？贵w作為治療劑的潛能，在20世紀(jì)初期即已引起醫(yī)藥研究者的關(guān)注。早期研究者曾報道，將癌細(xì)胞注入動物體內(nèi)，取其抗血清進(jìn)行治療，但未能取得確定的療效，甚至可能產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。在相當(dāng)長時期內(nèi)，抗血清一般用于中和外源性毒素如蛇毒等有效，但未能用于癌癥和其他疾病的治療。近30年來，以細(xì)胞工程和基因工程為基礎(chǔ)的抗體工程技術(shù)的快速發(fā)展推動了抗體藥物的研發(fā)和應(yīng)用。主要體現(xiàn)在三個方面：①單克隆抗體。1975年Koehler和Milstein報道用B淋巴細(xì)胞雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體，具有重大意義并取得突破性進(jìn)展。單克隆抗體的特異性高，性質(zhì)均一?？纱蟠蠼档推湓隗w內(nèi)與正常組織細(xì)胞的交叉反應(yīng)，為利用抗體治療疾病，特別是治療癌癥帶來了新的希望。目前研制中或已在臨床應(yīng)用的抗體藥物，基本上都屬于單克隆性的抗體制品；所以又稱單克隆抗體治療劑。為便于區(qū)別，此前以抗原免疫動物獲得抗血清而制備的抗體則稱為多克隆抗體。②基因工程抗體。利用DNA重組技術(shù)可以修飾抗體或制備各種模式的新型抗體?？紤]到鼠源性抗體在人體可引起人抗鼠抗體（HAMA）反應(yīng)，以基因工程技術(shù)改造鼠源性抗體，從而制備嵌合抗體或人源化抗體，并可進(jìn)而制備全人源抗體?？贵w人源化為抗體藥物的臨床應(yīng)用奠定重要基礎(chǔ)；而各種模式基因工程抗體的制備則可推動具有不同特點(diǎn)的新型抗體藥物的發(fā)展。③抗體藥物偶聯(lián)物（antibody，drugconjugate，ADC），包括抗體及其片段與藥物的化學(xué)偶聯(lián)物以及基因工程融合蛋白；用放射性核素標(biāo)聯(lián)的抗體亦可歸屬此類。在腫瘤治療方面，抗體藥物偶聯(lián)物的研制受到特別關(guān)注，因為它兼有抗體的特異性和“彈頭”藥物的效應(yīng)功能；既顯示靶向性又具有對腫瘤靶細(xì)胞的強(qiáng)烈殺傷作用。在癌癥治療中，抗體藥物偶聯(lián)物有可能取得更顯著的療效。 抗體藥物具有多方面特點(diǎn)：①特異性?？贵w對特定的抗原具有高度特異性，這是抗體藥物突出的基本特征，是抗體藥物用于靶向治療的基礎(chǔ)。②多樣性。包括靶抗原多樣性，抗體結(jié)構(gòu)多樣性，作用機(jī)制多樣性等方面。對于抗體藥物偶聯(lián)物，還具有“彈頭”分子多樣性，可以利用各式各樣的“彈頭”分子制備偶聯(lián)物。③可以定向制備。針對特定的靶分子，進(jìn)行“量體裁衣”，定向制備抗體藥物。在研制抗體藥物偶聯(lián)物時，還可根據(jù)需要，選擇不同的“彈頭”藥物分子。④可以利用不同的分子（模塊）進(jìn)行組裝。借助DNA重組技術(shù)可以將抗體片段與各種活性蛋白制備融合蛋白；也可以借助化學(xué)偶聯(lián)技術(shù)將抗體片段與各種小分子“彈頭”物質(zhì)制成抗體藥物偶聯(lián)物。由于上述特點(diǎn)，抗體藥物是研究開發(fā)新型分子靶向藥物的有效途徑與豐富資源。 基因組學(xué)研究的成果促進(jìn)了疾病相關(guān)基因及疾病相關(guān)分子機(jī)制研究，推動了分子靶向藥物的研發(fā)和應(yīng)用，推動個體化治療的發(fā)展。從基因（及其衍生物）到分子靶向藥物，繼而實施個體化治療，體現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的基本理念和基本模式。針對特定的、疾病相關(guān)的靶分子（通路），研制高度特異性的靶向藥物，并用于個體化治療；在此過程中，抗體藥物可發(fā)揮重要的作用。同時，由于抗體藥物的制備可以利用不同的分子（模塊）進(jìn)行組裝，合成生物學(xué)的發(fā)展將進(jìn)一步為抗體藥物研究提供廣闊的技術(shù)平臺。

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