中醫(yī)藥定量研究方法

1導(dǎo)論1
1.1引言1
1.2中醫(yī)的定義2
1.2.1中草藥醫(yī)學(xué)2
1.2.2針刺2
1.2.3其他中醫(yī)療法2
1.2.4食療2
1.2.5補(bǔ)充與替代醫(yī)學(xué)2
1.2.6評(píng)述3
1.3中西醫(yī)基本原則3
1.3.1醫(yī)學(xué)理論和醫(yī)療實(shí)踐4
1.3.2診斷技巧6
1.3.3治療7
1.3.4評(píng)述8
1.4中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)基本注意事項(xiàng)8
1.4.1研究設(shè)計(jì)8
1.4.2定量研究工具的有效性9
1.4.3臨床終點(diǎn)9
1.4.4安慰劑匹配10
1.4.5計(jì)算樣本量11
1.5中藥發(fā)展的實(shí)際問題11
1.5.1一致性檢測(cè)11
1.5.2穩(wěn)定性分析12
1.5.3動(dòng)物研究12
1.5.4監(jiān)管要求13
1.5.5內(nèi)容及標(biāo)簽13
1.5.6評(píng)述13
2全球制藥發(fā)展15
2.1引言15
2.2藥物開發(fā)工藝16
2.2.1非臨床開發(fā)16
2.2.2臨床前開發(fā)16
2.2.3臨床開發(fā)17
2.3監(jiān)管要求18
2.3.1美國(guó)的監(jiān)管流程18
2.3.2國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議20
2.3.3評(píng)述21
2.4藥物研發(fā)中的實(shí)際問題21
2.4.1多區(qū)域臨床試驗(yàn)21
2.4.2橋接研究22
2.4.3臨床試驗(yàn)中的適應(yīng)性設(shè)計(jì)方法23
2.4.4微量給藥方法23
2.4.5評(píng)述24
2.5中醫(yī)藥發(fā)展現(xiàn)代化24
2.5.1個(gè)體化治療24
2.5.2聯(lián)合治療25
2.5.3有效治療25
2.6結(jié)語(yǔ)25
3中藥管理?xiàng)l例27
3.1引言27
3.2中國(guó)中醫(yī)藥法規(guī)28
3.2.1背景28
3.2.2法規(guī)28
3.3歐洲草藥產(chǎn)品法規(guī)30
3.3.1德國(guó)草藥產(chǎn)品法規(guī)31
3.3.2歐盟草藥產(chǎn)品的協(xié)調(diào)32
3.4美國(guó)關(guān)于草藥產(chǎn)品作為膳食補(bǔ)充劑的規(guī)定32
3.4.1膳食補(bǔ)充劑管理規(guī)定32
3.4.2質(zhì)量問題33
3.4.3安全性問題33
3.4.4評(píng)述33
3.5美國(guó)關(guān)于草藥產(chǎn)品作為藥品的法規(guī)33
3.5.1植物制劑33
3.5.2植物產(chǎn)品條例34
3.5.3植物藥產(chǎn)品的現(xiàn)行審查程序35
3.5.4植物藥與化學(xué)藥35
3.6結(jié)語(yǔ)38
4中藥參比標(biāo)準(zhǔn)品與產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)39
4.1引言39
4.2參考標(biāo)準(zhǔn)39
4.2.1中國(guó)藥典39
4.2.2中草藥PDR（美國(guó)藥典）41
4.2.3歐洲藥典42
4.2.4評(píng)述42
4.3產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)42
4.3.1檢測(cè)程序43
4.3.2抽樣方案和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)43
4.3.3產(chǎn)品規(guī)格45
4.3.4通過(guò)USP試驗(yàn)的概率46
4.4產(chǎn)品描述49
4.4.1固定劑量復(fù)方制劑49
4.4.2多次給藥組合50
4.4.3聯(lián)合用藥的總體優(yōu)效性51
4.4.4響應(yīng)面方法55
4.4.5評(píng)述56
4.5實(shí)際問題56
4.6結(jié)語(yǔ)56
5中藥評(píng)價(jià)的類生命質(zhì)量定量工具58
5.1引言58
5.2生命質(zhì)量評(píng)價(jià)59
5.3性能特征60
5.3.1效度60
5.3.2信度61
5.3.3再現(xiàn)性62
5.4反應(yīng)性和靈敏度63
5.4.1統(tǒng)計(jì)學(xué)模型63
5.4.2精密度指數(shù)65
5.4.3效能指數(shù)65
5.4.4樣本量的確定66
5.5效用分析和校準(zhǔn)67
5.5.1效用分析67
5.5.2校準(zhǔn)68
5.6評(píng)價(jià)中藥的類生命質(zhì)量工具68
評(píng)述71
5.7平行評(píng)估71
5.8結(jié)語(yǔ)74
6因子分析和主成分分析76
6.1引言76
6.2因子分析77
6.2.1統(tǒng)計(jì)模型77
6.2.2參數(shù)估計(jì)77
6.2.3因子數(shù)量78
6.2.4舉例78
6.3主成分分析82
6.3.1奇異值分解82
6.3.2主成分82
6.3.3主成分的解釋83
6.4生命質(zhì)量量表在高血壓患者中的應(yīng)用84
6.4.1背景84
6.4.2生命質(zhì)量量表的研制84
6.4.3分析結(jié)果88
6.5結(jié)語(yǔ)89
7中醫(yī)診斷程序的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)90
7.1引言90
7.2中醫(yī)診斷程序90
7.3擬定研究設(shè)計(jì)91
7.4中醫(yī)診斷程序校準(zhǔn)92
7.5中醫(yī)診斷程序驗(yàn)證93
7.5.1效度93
7.5.2信度94
7.5.3耐用性95
7.6數(shù)據(jù)示例96
7.7結(jié)語(yǔ)100
8一致性統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)102
8.1引言102
8.2一致性指數(shù)102
8.3一致性統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制104
8.3.1可接受標(biāo)準(zhǔn)104
8.3.2取樣計(jì)劃105
8.3.3檢測(cè)方法106
8.3.4統(tǒng)計(jì)質(zhì)量控制策略108
8.3.5示例108
8.4容忍區(qū)域方法110
8.4.1多變量隨機(jī)效應(yīng)模型110
8.4.2示例112
8.5結(jié)語(yǔ)113
9質(zhì)量控制的統(tǒng)計(jì)過(guò)程115
9.1引言115
9.2統(tǒng)計(jì)模型115
9.3QC/QA一致性評(píng)價(jià)117
9.3.1樣本量確定117
9.3.2假設(shè)檢驗(yàn)118
9.4示例122
9.5討論123
9.6附： 定理證明124
9.6.1附1： 引例證明定理9.1 124
9.6.2附2： 證明定理9.2 126
10生物利用度和生物等效性130
10.1引言130
10.2生物利用度/生物等效性130
10.3仿制藥批準(zhǔn)的生物等效性評(píng)估131
10.3.1基本考慮132
10.3.2研究設(shè)計(jì)133
10.3.3統(tǒng)計(jì)方法133
10.3.4平均生物等效性的局限性134
10.4藥物互換性134
10.4.1藥物處方性和藥物轉(zhuǎn)換性135
10.4.2人群和個(gè)體生物等效性135
10.4.3關(guān)于人群/個(gè)體生物等效性的FDA指南審查136
10.5爭(zhēng)議性問題138
10.5.1基本生物等效性假設(shè)138
10.5.2一刀切標(biāo)準(zhǔn)139
10.5.3與對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換有關(guān)的問題139
10.6常見問題141
10.7其他申請(qǐng)143
10.7.1醫(yī)療器械143
10.7.2后續(xù)生物制品143
10.8結(jié)語(yǔ)145
11群體藥代動(dòng)力學(xué)147
11.1引言147
11.2監(jiān)管要求148
11.2.1群體PK分析148
11.2.2研究設(shè)計(jì)148
11.2.3群體PK模型開發(fā)/驗(yàn)證148
11.2.4缺失數(shù)據(jù)和離群值149
11.2.5申請(qǐng)時(shí)間149
11.3群體PK建模149
11.3.1傳統(tǒng)的兩階段方法150
11.3.2非線性混合效應(yīng)建模方法150
11.4群體PK設(shè)計(jì)153
11.4.1總體Fisher信息矩陣法154
11.4.2信息塊隨機(jī)化方法155
11.4.3評(píng)述155
11.5示例156
11.6討論161
11.6.1研究方案161
11.6.2關(guān)注的問題和挑戰(zhàn)161
11.6.3PK/PD161
11.6.4計(jì)算機(jī)模擬162
11.6.5軟件應(yīng)用程序162
12關(guān)于多成分仿制藥的經(jīng)驗(yàn)討論163
12.1引言163
12.2體內(nèi)單次空腹生物等效性研究164
12.2.1研究設(shè)計(jì)164
12.2.2樣本量165
12.2.3評(píng)述168
12.2.4研究和成分的多重性169
12.2.5基線調(diào)整169
12.2.6對(duì)數(shù)變換與顯著一階遺
留效應(yīng)的關(guān)系170
12.3體內(nèi)藥物釋放試驗(yàn)170
12.4關(guān)于FDA結(jié)合雌激素生物等
效性指南的問題171
12.5結(jié)語(yǔ)172
13多組分制劑的穩(wěn)定性分析173
13.1引言173
13.2監(jiān)管要求173
13.2.1FDA穩(wěn)定性指導(dǎo)原則173
13.2.2ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則174
13.2.3評(píng)述175
13.3統(tǒng)計(jì)模型和方法177
13.3.1統(tǒng)計(jì)模型177
13.3.2統(tǒng)計(jì)方法177
13.3.3兩階段有效期估算179
13.4穩(wěn)定性設(shè)計(jì)183
13.4.1基本矩陣2/3的時(shí)間設(shè)計(jì)183
13.4.2具有多個(gè)包裝的時(shí)間設(shè)計(jì)矩陣183
13.4.3矩陣2/3的時(shí)間設(shè)計(jì)、多包裝、多規(guī)格的基本情況184
13.4.4矩陣1/3時(shí)間設(shè)計(jì)184
13.4.5按批次、規(guī)格、包裝組合的矩陣185
13.4.6均勻矩陣設(shè)計(jì)185
13.4.7設(shè)計(jì)比較185
13.5具有多種活性成分制劑的穩(wěn)定性分析186
13.5.1基本思路186
13.5.2模型和假設(shè)186
13.5.3有效期確定187
13.5.4示例188
13.5.5討論189
13.6離散響應(yīng)穩(wěn)定性分析189
13.7結(jié)語(yǔ)191
14案例研究192
14.1引言192
14.2非臨床設(shè)計(jì)質(zhì)量192
14.2.1質(zhì)量設(shè)計(jì)概念192
14.2.2QbD案例研究193
14.2.3CQA案例研究195
14.3中醫(yī)臨床成功案例197
14.3.1案例1： 中草藥治療小兒癲癇198
14.3.2案例2： 中草藥緩解濕疹、過(guò)敏和壓力198
14.3.3案例3： 中草藥治療上呼吸道感染伴眩暈癥199
14.3.4案例4： 中草藥治療急性便秘199
14.3.5評(píng)述200
14.4中藥材案例研究200
14.4.1癌癥護(hù)理中的中醫(yī)藥200
14.4.2案例研究： 高血壓處方建模201
14.4.3案例研究： 針刺治療糖尿病206
14.4.4案例研究： 多發(fā)性硬化的治療208
14.5結(jié)語(yǔ)211
15目前存在的問題及近期進(jìn)展?fàn)顩r213
15.1引言213
15.2中醫(yī)藥發(fā)展中的關(guān)鍵問題213
15.2.1知識(shí)產(chǎn)權(quán)213
15.2.2原材料多變性214
15.2.3組分間的相互作用215
15.2.4動(dòng)物研究217
15.2.5臨床試驗(yàn)中的匹配安慰劑218
15.2.6研究終點(diǎn)的校準(zhǔn)218
15.2.7包裝說(shuō)明書219
15.2.8從基于經(jīng)驗(yàn)的臨床實(shí)踐過(guò)渡到循證臨床實(shí)踐219
15.2.9處方與膳食補(bǔ)充劑219
15.3監(jiān)管方面的常見問題220
15.4近期進(jìn)展情況223
15.4.1診斷檢查表的制定223
15.4.2評(píng)估健康情況的統(tǒng)一方法225
15.4.3為傳統(tǒng)中藥架起橋梁226
15.5結(jié)語(yǔ)226
參考文獻(xiàn)228