固體制劑連續(xù)制造系統(tǒng)：從設(shè)計到實施

第1章　概述 001
1.1　引言     002
1.2　固體制劑連續(xù)制造的優(yōu)勢     004
1.2.1　提高產(chǎn)品質(zhì)量     004
1.2.2　加快產(chǎn)品和工藝開發(fā)     004
1.2.3　更快應(yīng)對短缺和緊急情況     005
1.2.4　降低藥品價格的潛力     005
1.3　應(yīng)用于制藥工藝設(shè)計的工程工具箱     005
參考文獻(xiàn)     007
第2章　物料特性表征 009
2.1　引言     010
2.2　表征技術(shù)的概述     011
2.2.1　堆密度測試     011
2.2.2　粒度分布測試     012
2.2.3　粉體流動性測量     012
2.2.4　粉末疏水性/潤濕性測量     012
2.2.5　靜電測量（阻抗測試）     013
2.3　開發(fā)物料特性數(shù)據(jù)庫     013
2.4　多變量分析     014
2.4.1　主成分分析     014
2.4.2　聚類分析     015
2.5　物料特性數(shù)據(jù)庫的應(yīng)用     017
2.5.1　識別相似物料作為工藝開發(fā)的替代物     018
2.5.2　應(yīng)用物料特性數(shù)據(jù)庫預(yù)測工藝性能     020
2.6　結(jié)語     022
參考文獻(xiàn)     022
第3章　失重式進(jìn)料  027
3.1　引言     028
3.2　失重式進(jìn)料器的特點(diǎn)     029
3.2.1　重力進(jìn)料的表現(xiàn)     030
3.2.2　失重式進(jìn)料器理想的設(shè)計空間     037
3.2.3　料斗補(bǔ)料導(dǎo)致的進(jìn)料速率偏差     042
3.3　物料流動性對失重式進(jìn)料的影響     046
3.4　失重式進(jìn)料器建模     048
3.5　結(jié)語     048
參考文獻(xiàn)     048
第4章　連續(xù)粉末混合和潤滑 051
4.1　粉末混合的基本原理     052
4.1.1　混合類型     052
4.1.2　量化混合     054
4.1.3　采樣     055
4.1.4　混合機(jī)制     056
4.2　粉末混合方式     057
4.2.1　批量粉末混合     057
4.2.2　連續(xù)粉末混合     058
4.3　連續(xù)管式混合機(jī)混合     059
4.3.1　連續(xù)粉末混合機(jī)中的停留時間分布     060
4.3.2　選擇合適的混合機(jī)配置     063
4.4　連續(xù)管式混合系統(tǒng)中的潤滑     067
4.4.1　潤滑劑的作用     067
4.4.2　檢測潤滑性     068
4.4.3　連續(xù)混合中的潤滑劑混合     068
4.4.4　連續(xù)與分批系統(tǒng)中的潤滑劑混合     069
4.5　分散在連續(xù)粉體混合中的作用     070
4.6　其他主題     072
4.6.1　連續(xù)混合的建模     072
4.6.2　連續(xù)混合機(jī)中混合分層成分     073
4.7　結(jié)語     074
參考文獻(xiàn)     074
第5章　連續(xù)干法制粒 077
5.1　引言     078
5.2　輥壓制粒     078
5.3　粉碎     081
5.3.1　粉碎機(jī)類型     081
5.4　干法制粒特性和微機(jī)械模型     083
5.4.1　化學(xué)成分和物理性質(zhì)的近紅外光譜信息     083
5.4.2　壓實計算模型     085
5.5　粉碎后的顆粒特性     086
5.5.1　篩分檢測     086
5.5.2　激光衍射     087
5.5.3　激光衍射法（Insitec）     087
5.5.4　動態(tài)圖像分析     087
5.5.5　聚焦光束反射率測量     088
5.5.6　堆密度     088
5.5.7　振實密度     088
5.5.8　壓縮性指數(shù)和豪斯納比率     088
5.5.9　脆碎度     089
5.5.10　孔隙率     089
5.6　粉碎模型     090
5.6.1　群體平衡模型     090
5.6.2　機(jī)械模型     092
5.7　結(jié)語    093
參考文獻(xiàn)     093
第6章　連續(xù)濕法制粒的建模、控制、傳感及實驗概述 099
6.1　引言     100
6.2　實驗設(shè)計     101
6.2.1　連續(xù)濕法制粒中停留時間分布     102
6.3　工藝建模     105
6.4　案例研究     109
6.4.1　雙螺桿制粒機(jī)     109
6.4.2　高剪切制粒機(jī)     111
6.5　結(jié)語     114
參考文獻(xiàn)     114
第7章　連續(xù)流化床工藝 117
7.1　引言     118
7.2　流化床基本知識     118
7.3　干燥的背景和理論     119
7.4　造粒后干燥的背景和理論     121
7.5　商業(yè)化應(yīng)用     122
7.6　采用批次制造的原因     123
7.7　其他行業(yè)中的連續(xù)制造     123
7.8　傳統(tǒng)連續(xù)流化床設(shè)計     124
7.9　制藥工藝的調(diào)整     126
7.10　追溯性     128
7.11　其他連續(xù)制粒方法     130
7.12　結(jié)語     131
第8章　連續(xù)壓片 133
8.1　壓片的基本原理     134
8.2　壓實的現(xiàn)象學(xué)模型     135
8.3　壓實操作的表征     136
8.4　連續(xù)制造中片劑的表征     139
8.4.1　成分模型     140
8.4.2　硬度預(yù)測模型     140
8.5　控制     142
8.5.1　內(nèi)置的壓片機(jī)控制策略     142
8.5.2　先進(jìn)模型預(yù)測控制系統(tǒng)簡述     143
8.5.3　壓片機(jī)先進(jìn)模型預(yù)測控制系統(tǒng)的設(shè)計     143
8.5.4　壓片機(jī)先進(jìn)模型預(yù)測控制系統(tǒng)的實施     144
8.5.5　集成壓片機(jī)的連續(xù)制造生產(chǎn)線的監(jiān)控系統(tǒng)     145
8.6　設(shè)計連續(xù)式壓片的實驗計劃     145
8.7　結(jié)語     146
參考文獻(xiàn)     146
第9章　連續(xù)口服固體制劑生產(chǎn)中的連續(xù)薄膜包衣 149
9.1　連續(xù)制造中連續(xù)包衣的基本原理     150
9.2　連續(xù)薄膜包衣的目標(biāo)     151
9.2.1　美觀包衣     151
9.2.2　功能性包衣     152
9.2.3　薄膜包衣工藝基礎(chǔ)     152
9.3　對連續(xù)包衣機(jī)的期望     156
9.3.1　制造策略的變化     156
9.3.2　支持因素     156
9.3.3　連續(xù)制造包衣項目的合作     157
9.3.4　連續(xù)包衣工藝的特殊要求     157
9.4　連續(xù)工藝中使用的間歇式和連續(xù)式包衣機(jī)的類型     157
9.4.1　連續(xù)制造中的傳統(tǒng)“批次”包衣機(jī)     159
9.4.2　GEA ConsiGma包衣機(jī)     160
9.4.3　經(jīng)典的高通量連續(xù)包衣機(jī)     160
9.4.4　混合型：Driaconti-T多室連續(xù)包衣機(jī)     162
9.4.5　整體對比     163
9.4.6　生產(chǎn)和其他方面的考慮     163
9.5　控制和過程分析技術(shù)     164
9.5.1　過程模擬和建模     164
9.6　結(jié)語     164
參考文獻(xiàn)     165
推薦讀物     165
第10章　過程分析技術(shù)在連續(xù)制造中的應(yīng)用 167
10.1　引言     168
10.2　CM中PAT的方法開發(fā)和生命周期考量     169
10.2.1　儀器、采樣、參考值、多元分析、靈敏度     171
10.2.2　用于校準(zhǔn)模型構(gòu)建的傳感器位置和放置     172
10.2.3　CM中的PAT方法驗證概述     173
10.2.4　維護(hù)概述     174
10.3　CM商業(yè)控制策略中的PAT     174
10.4　案例研究     175
10.4.1　連續(xù)混合     175
10.4.2　制粒     176
10.4.3　進(jìn)料器和混合機(jī)中的停留時間分布確定     178
10.4.4　片劑：溶出替代品     181
10.4.5　化學(xué)成像：離線均勻度、API分布     182
10.5　結(jié)語     184
參考文獻(xiàn)     184
第11章　開放路徑集成系統(tǒng)的工藝模型開發(fā) 187
11.1　引言     188
11.2　失重式進(jìn)料器     188
11.3　連續(xù)混合設(shè)備     189
11.4　輥壓機(jī)     190
11.5　連續(xù)濕法制粒機(jī)     192
11.6　流化床干燥機(jī)     194
11.7　錐形篩磨     195
11.8　壓片機(jī)     197
11.9　集成     198
11.10　結(jié)語     202
參考文獻(xiàn)     202
第12章　集成過程控制 207
12.1　引言     208
12.2　控制架構(gòu)設(shè)計     208
12.3　開發(fā)閉環(huán)系統(tǒng)的集成模型     212
12.4　控制架構(gòu)的實施和驗證     215
12.5　閉環(huán)性能的表征和驗證     219
12.6　結(jié)語     220
致謝     220
參考文獻(xiàn)     221
第13章　制藥工藝開發(fā)中工藝優(yōu)化應(yīng)用 223
13.1　引言     224
13.2　制藥工藝開發(fā)的優(yōu)化目標(biāo)     225
13.2.1　單目標(biāo)優(yōu)化     225
13.2.2　多目標(biāo)優(yōu)化     226
13.3　數(shù)據(jù)驅(qū)動模型在優(yōu)化中的應(yīng)用     227
13.3.1　采樣計劃     228
13.3.2　構(gòu)建數(shù)據(jù)驅(qū)動模型     228
13.3.3　響應(yīng)面分析     228
13.3.4　偏小二乘法     229
13.3.5　人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)     230
13.3.6　Kriging法     230
13.3.7　模型驗證     231
13.3.8　數(shù)據(jù)驅(qū)動模型支持優(yōu)化的需求     232
13.4　制藥工藝中的優(yōu)化方法     233
13.4.1　基于導(dǎo)數(shù)的方法     233
13.4.2　逐次二次規(guī)劃     234
13.4.3　無導(dǎo)數(shù)方法     234
13.4.4　直接搜索方法     235
13.4.5　遺傳算法     235
13.4.6　基于代理的優(yōu)化方法     236
13.5　連續(xù)直壓工藝優(yōu)化的案例研究     237
13.6　討論和未來的展望     239
致謝     239
參考文獻(xiàn)     239
第14章　固體口服制劑連續(xù)制造的監(jiān)管考慮 249
14.1　引言     250
14.2　定義     251
14.2.1　連續(xù)制造與批量制造的比較     251
14.2.2　批的法規(guī)定義     252
14.2.3　控制狀態(tài)和穩(wěn)態(tài)     252
14.2.4　放大     253
14.3　為SOD設(shè)計和實現(xiàn)連續(xù)制造工藝的法規(guī)考慮     253
14.3.1　系統(tǒng)動力學(xué)和材料可追溯性     253
14.3.2　過程監(jiān)控策略     254
14.3.3　實時放行檢測     256
14.3.4　穩(wěn)定性數(shù)據(jù)     257
14.3.5　工藝驗證     257
14.3.6　cGMP的考慮     258
14.4　連續(xù)制造工藝變更     259
14.4.1　將已批準(zhǔn)的批生產(chǎn)工藝轉(zhuǎn)換為連續(xù)工藝     259
14.4.2　已批準(zhǔn)的連續(xù)制造工藝場地變更     260
14.5　與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的討論     261
參考文獻(xiàn)     261
第15章　連續(xù)制造案例研究 263
15.1　引言     264
15.2　產(chǎn)品選擇標(biāo)準(zhǔn)     264
15.2.1　產(chǎn)品生命周期的立場     264
15.2.2　經(jīng)濟(jì)收益     264
15.2.3　現(xiàn)有產(chǎn)品設(shè)計     265
15.2.4　產(chǎn)品穩(wěn)健性和工藝知識理解     265
15.3　工藝開發(fā)、PAT開發(fā)以及與研究院校合作的方法綜述     265
15.3.1　與研究院校合作開發(fā)連續(xù)制造工藝     266
15.3.2　PAT和近紅外光譜可行性研究     272
15.3.3　Janssen的終工藝和PAT開發(fā)活動     275
15.4　基于研究院校合作伙伴的連續(xù)制造線的Janssen連續(xù)制造線設(shè)計     276
15.5　美國FDA批準(zhǔn)的批向連續(xù)制造工藝轉(zhuǎn)型的項目     277
15.5.1　團(tuán)隊結(jié)構(gòu)和管理     278
15.5.2　團(tuán)隊協(xié)作     279
15.5.3　執(zhí)行計劃     279
15.5.4　執(zhí)行實踐     280
15.6　項目開發(fā)團(tuán)隊計劃和關(guān)鍵交付成果     280
15.6.1　關(guān)鍵性分析     281
15.6.2　連續(xù)工藝開發(fā)     281
15.6.3　PAT方法開發(fā)     282
15.7　控制策略和失效模式評估是過程開發(fā)活動的組成部分     282
15.8　進(jìn)料器性能和物料轉(zhuǎn)移研究     282
15.8.1　進(jìn)料器性能波動源     282
15.8.2　重量進(jìn)料料斗容量     284
15.8.3　每種原料的重量進(jìn)料和充填準(zhǔn)確度     285
15.8.4　重新填充狀態(tài)下的重量進(jìn)料器的計量準(zhǔn)確度     286
15.9　集成生產(chǎn)線的工程運(yùn)行和首次評估     286
15.10　停留時間分布研究和工藝因素對停留時間分布模型影響的評價     287
15.10.1　生產(chǎn)線停留時間分布的方法     288
15.10.2　確定工藝變量如何影響停留時間分布的實驗設(shè)計     288
15.10.3　設(shè)計空間研究：目標(biāo)、方法和結(jié)果     289
15.11　全自動確認(rèn)批次的觀察結(jié)果     294
15.12　驗證和連續(xù)工藝確證階段     297
15.13　地瑞那韋600mg連續(xù)制造補(bǔ)充新藥申請獲得批準(zhǔn)：這只是一個開始     308
參考文獻(xiàn)     308
第16章　Orkambi：Vertex工藝開發(fā)的連續(xù)制造方法 311
16.1　引言     312
16.2　連續(xù)制造設(shè)備和工藝開發(fā)     312
16.3　連續(xù)制造和cGMP     314
16.4　Vertex控制策略的實施     315
16.4.1　含量     317
16.4.2　含量均勻度     318
16.4.3　溶出度     318
16.5　生命周期管理和PAT模型維護(hù)     320
16.6　結(jié)語     321
第17章　展望——連續(xù)制造（和先進(jìn)藥物制造）的未來  323
參考文獻(xiàn)     326