陳慧紀(jì)字元方，是高祖的從孫。讀過經(jīng)史一類的書籍，自負(fù)有才而任性。高祖平侯景時(shí)，陳慧紀(jì)跟隨。不久配給他兵馬。侯景被平定，又跟隨高祖征討杜龕。任貞威將軍、通直散騎常侍。高祖稱帝，受封為宜黃縣侯，封邑五百戶，任黃門侍郎。世祖即位，陳慧紀(jì)出任安吉縣令。遷任明威將軍軍副。司空章昭達(dá)征討安蜀城，陳慧紀(jì)任水軍都督，在荊州燒掉青泥的船艦。光大元年(567)，按功勞授職為持節(jié)、通直散騎常侍、宣遠(yuǎn)將軍、豐州刺史，增加封邑至一千戶。太建十年(578)，吳明徹北討失敗，以陳慧紀(jì)為持節(jié)、智武將軍、緣江都督、兗州刺史，增加封邑至二千戶，其他不變。北周的軍隊(duì)乘勝占據(jù)淮南，在長(zhǎng)江邊騷擾，陳慧紀(jì)集合士兵，從海道返回都城。不久任使持節(jié)、散騎常侍、宣毅將軍、都督郢州、巴州諸軍事、郢州刺史，增加封邑至二千五百戶。至德二年(584)，遷任使持節(jié)，散騎常侍，云麾將軍，都督荊州，信州諸軍事，荊州刺史，賜女伎一部，增加封邑至三千戶。禎明元年(587)，蕭琮尚書左仆射安平王蕭嚴(yán)、晉熙王蕭王獻(xiàn)等，率領(lǐng)其部眾男女二萬余口，謁見陳慧紀(jì)請(qǐng)求投降，陳慧紀(jì)用兵迎接。同年，因應(yīng)接之功，晉升為侍中、金紫光祿大夫、開府儀同三司、征西將軍，增加封邑至六千戶，其他不變。

　　等到隋軍渡江，元帥清河公楊素從巴硤而下，陳慧紀(jì)派其部將呂忠肅、陸倫等抵抗，戰(zhàn)敗，楊素進(jìn)據(jù)馬頭。當(dāng)時(shí)，隋將韓擒虎和賀若弼等已渡過長(zhǎng)江占據(jù)蔣山，陳慧紀(jì)聽說，留下其長(zhǎng)史陳文盛等人據(jù)守，自己親率將士三萬人，艦船一千多乘，沿江而下，打算奔赴臺(tái)城。抵達(dá)漢口，被秦王的軍隊(duì)攔住，不能前進(jìn)，于是和湘州刺史晉熙王陳叔文、巴州刺史畢寶等請(qǐng)求投降。入隋，按例授職為儀同三司。不久去世。其子陳正平，很會(huì)寫文章，博學(xué)多才。