薛居正字子平，開封浚儀人。其父薛仁謙任后周太子賓客。居正年輕時好學，有遠大志向。清泰初年，參加進士考試未被錄取，寫了一篇《遣愁文》來自我解嘲，其文寓意卓越豪邁，觀者認為有公輔大臣的器量。過一年，登進士第。

　　晉天福年間，華帥劉遂凝召他為從事。劉遂凝之兄劉遂清管理國家財經(jīng)大事，上奏任命他為鹽鐵巡官。開運初年(944)，改任度支推官。宰相李崧領(lǐng)管鹽鐵，又上奏任他為推官，加任大理司直，升為右拾遺。桑維翰任開封府尹時，又上奏任他為判官。

　　后漢乾..初年，史弘肇統(tǒng)率侍衛(wèi)親軍，威權(quán)震動皇上，為人殘忍自傲，沒有人敢忤逆他的命令。他的部下官吏控告百姓違犯鹽禁，論法當死。訟獄將要決斷，薛居正懷疑其罪不實，召來這個百姓訊問，原來這個官吏與他有私怨，因此誣告他。逮捕這個官吏來訊問，他供認不諱，被處罰。史弘肇雖然很惱怒，但又不能救助。后周廣順初年(951)，遷升為比部員外郎，統(tǒng)領(lǐng)三司推官，不久任知制誥。周太祖征伐兗州，詔令薛居正跟從前往，因為功勞加任都官郎中。顯德三年(956)，遷升為左諫議大夫，擢任為弘文館學士、判館事。六年(959)，出使滄州核定民租。不久因為他的才干揚名朝廷，擢升為刑部侍郎、判吏部銓。

　　宋初，調(diào)任戶部侍郎。太祖親自征討李筠及李重進，管理留司三司，不久出任許州知州。建隆三年(962)，到朝廷任樞密直學士，權(quán)知貢舉。湖湘剛平定，朝廷任命居正知朗州。正遇逃兵數(shù)千人聚結(jié)山澤為盜，監(jiān)軍使懷疑城中僧侶一千多人都是同伙，準備全部捕殺。居正用計遲緩捕殺，于是率領(lǐng)軍隊消滅群寇，擒俘盜賊主帥汪端，訊問他，得知僧侶們并未參預其事，僧侶們得以存活下來。

　　乾德初年(963)，加任兵部侍郎。皇帝將要親自征伐太原，大量發(fā)動百姓運送糧草。當時河南府鬧饑荒，逃亡者四萬家，皇上為此感到憂慮，命居正乘驛馬招集百姓，十天后百姓都恢復生業(yè)。朝廷命居正以本官參知政事。五年(967)，加任吏部侍郎。開寶五年(972)，兼任淮南、湖南、嶺南等道提舉三司水陸發(fā)運使事，又兼判門下侍郎事，監(jiān)修國史；又監(jiān)修《五代史》。過一年后，皇上賜給他器幣。六年(973)，任門下侍郎、平章事。八年(975)二月，皇上對居正等人說：“年歲豐登，萬物豐盛，如果不是上天保佑，哪里能這樣。應當共思濟物，如果政事有失，應當予以拯救，來實現(xiàn)我的志向。”居正等愈發(fā)勤修政事，來符合皇上的意愿。

　　太平興國初年(976)，加任左仆射、昭文館大學士。隨從皇帝平定晉陽回來后，進官位為司空。由于吃了丹砂中毒，正在上奏政事時，發(fā)覺毒發(fā)，于是出了殿堂。到殿門外，喝了一升多水，堂吏把他扶到中書省，已經(jīng)不能說話，只是指著廊廡間的儲水器。身邊的人把水取來，不能喝，吐氣像煙霧，用車載回家里去世，時為太平興國六年(981)六月，終年七十歲。追贈太尉、中書令，賜謚號為文惠。

　　薛居正氣質(zhì)容貌偉岸，喝酒喝到幾斗還能不醉。秉性孝順行為善良，居家生活節(jié)儉。任宰相時處事寬厚，不喜歡苛察，士大夫?qū)Υ撕転橘澰S。從參政到任宰相，一共十八年，皇帝對他的恩寵始終不減。

　　先前，太祖曾經(jīng)對居正說：“自古帝王很少能夠正己，臣子大多沒有遠略，雖然身居顯位，不能垂名后世，而身陷不義之名，子孫遭殃，因為君臣沒能盡行其道啊。我看唐太宗接受大臣諫議，直接指出他的過錯而不以為恥。在我看來，不如自己不做錯事，使別人沒有指責。又觀古代的大臣很多不能慎終如始，能夠得以保全而且享受厚福的人，是由于忠正啊?！遍_寶年間，薛居正與沈倫一起任宰相，盧多遜任參知政事。九年(976)冬天，盧多遜也任平章事。到居正死后，沈倫被貶官，盧多遜流放南方，議論的人說薛居正堅守臣道受福，果然符合太祖之言。

　　薛居正喜好讀書，寫文章落筆不能停止。其子薛惟吉把他的文章編集為三十卷送給皇上，皇上賜集名為《文惠集》。咸平二年(999)，朝廷詔令薛居正附祀于太宗廟。