那些偵破鼠疫的人

1894年5月，廣州鼠疫橫行。二十八歲的蘇格蘭醫(yī)生勞森（James Lowson）時任香港醫(yī)療系統(tǒng)三把手（一共有三位全職官員），奉命來到廣州考察。這個脾氣火爆、精力旺盛的年輕人不是頭回臨危，他曾參加香港板球隊到上海的比賽，回程遇臺風(fēng)沉船，幾乎全隊遇難，他是兩位幸存者之一。此次到達廣州，他先打了一場板球，之后考察疫情，發(fā)現(xiàn)廣州形勢危急，隨即返回香港。5月8日凌晨，他在香港公立醫(yī)院診斷了埠內(nèi)首例鼠疫病患并將之隔離，翌日又在主要服務(wù)華人的東華醫(yī)院看到大批患者聚集。10日香港潔凈局會議，勞森做疫情報告，批評各級官員管理不善，痛斥東華醫(yī)院的中醫(yī)延誤診斷，炮轟港督羅便臣沒有及早聽取他的建議檢查來港船只。當(dāng)天香港宣布成為疫區(qū)。

在勞森的極力主張下，潔凈局通過了嚴(yán)厲的治疫章程，重點地區(qū)逐屋入室消毒，病者隔離，死者立葬。此令一出，遭到華人殊死抵抗。矛盾的焦點之一在于多數(shù)華人不信西醫(yī)，在他們看來，防疫人員不避女眷強行入戶，生死關(guān)頭親人被拆散，逝者不能回鄉(xiāng)入葬，簡直喪盡人倫。當(dāng)時的西醫(yī)的確沒有任何治療鼠疫的有效手段，對致病原理和傳播方式也一無所知。

這一場鼠疫在香港持續(xù)到1923年結(jié)束，累計確診兩萬一千八百六十七人，死亡兩萬零四百八十九人。在世界范圍內(nèi)，1894年被算作這一次大流行的起點，它波及六大洲，持續(xù)半個多世紀(jì)，死亡約一千五百萬人，主要集中在南亞。所幸五十年中，在瞬息萬變的國際版圖上，用不同語言研究鼠疫的人穿過戰(zhàn)火完成了一場接力。幾千年來無影去無蹤、幾乎代表死神本人的“黑死病”被查明了出身，千萬級別的謀殺基本告破。威廉?麥克尼爾在《瘟疫與人》中提到了這個激動人心的破案故事，但點到即止，沒有展開。本文旨在拼出故事概貌，理清幾條時而隱身的脈絡(luò)，記下一些不該被忘記的人。

一、小與大

1894年5月12日，勞森于抗疫間隙在日記里匆匆記了一筆，“從首例患者身上注射進兔子和荷蘭豬”，三天后荷蘭豬死亡。他顯然在尋找病原。這正是微生物學(xué)的黃金年代，炭疽桿菌、白喉桿菌、結(jié)核桿菌等逐一現(xiàn)身，并被證實為致病原因。細菌致病學(xué)說之核心在于一種細菌對應(yīng)一種傳染病，一一對應(yīng)關(guān)系，為治療指明了方向，如果是多種細菌群毆式致病，就不大好作下回分解。但要證明簡單的關(guān)系需要克服巨大的技術(shù)難題，怎樣從一個潰爛的傷口或病灶里分離出單一純種的細菌？德國微生物學(xué)家羅伯特?科赫 (Robert Koch)首先發(fā)現(xiàn)了固體培養(yǎng)基的優(yōu)勢，無他，細菌在液體中隨波逐流難分你我，在固體上無法自由移動，比較容易分離。后人看來淺顯的道理，拓荒者要經(jīng)過無數(shù)回試錯，才有了某次偶然事件，淘得一粒金砂。此后人才輩出的科赫實驗室很快完善了用瓊脂平板種植菌群以及給細菌染色的技術(shù)，這是生物學(xué)里的造紙術(shù)和印刷術(shù)。

羅伯特·科赫

科赫不僅有技術(shù)也有理論，1890年他發(fā)表了簡潔有力的科赫法則，以指導(dǎo)微生物與疾病之間因果關(guān)系的證明：一、所有患病宿主體內(nèi)均可觀察到某種微生物；二、該微生物不存在于健康生物體內(nèi)；三、該微生物從患病宿主中分離培養(yǎng)后接種至健康生物體內(nèi)可以致??；四、新患病宿主病灶中可分離出相同微生物。四個條件全部滿足，即可證明因果。

當(dāng)時與微生物致病說針鋒相對的是從瘴氣說發(fā)展而來的環(huán)境衛(wèi)生理論。瘴氣說橫貫東西歷史悠久，但理論太玄，不大好指導(dǎo)實踐，中世紀(jì)歐洲黑死病流行期間，以此說為根據(jù)，有人主張聞花香去瘴氣，也有人齊聚廁所深吸臭氣以毒攻毒。環(huán)境衛(wèi)生理論同樣從大處著眼，但要具體的多。比如以慕尼黑為據(jù)點的德國化學(xué)生物學(xué)家佩騰科弗（Max von Pettenkofer），跟柏林的科赫叫板了一輩子，他堅信地方土質(zhì)與傳染病密切相連，研究以環(huán)境工程的手段治理空氣污染和水污染，主張控制傳染病要從改善大環(huán)境入手。他不是不相信微生物，只是強調(diào)自然沒有那么簡潔，微生物一個巴掌拍不響，必須結(jié)合其他因素才會致病。為證明科赫理論有誤，他在1892年以七十四歲高齡空腹喝下一毫升霍亂病菌培養(yǎng)液，事先還以小蘇打中和胃酸以增強病菌毒性。他的弟子們也紛紛服下霍亂菌，有人拉了兩天肚子，所幸無一夭亡。

科赫另一位死對頭，德國病理學(xué)家菲爾紹（Rudolf Virchow）視野更為宏觀，他早在1847年調(diào)查普魯士傷寒時就意識到，與傳染病關(guān)聯(lián)最強的因素是什么？是貧窮。防疫的要點是保障工人權(quán)利，改善他們的經(jīng)濟狀況，醫(yī)學(xué)根本是一門社會科學(xué)。菲爾紹一手創(chuàng)立細胞病理學(xué)，跟顯微鏡過了一輩子，但他堅決反對科赫一派從純科學(xué)角度出發(fā)提倡講究個人衛(wèi)生，好像勞苦大眾只要勤洗手就能身體倍兒棒吃嘛嘛香。他也是個倔人，不僅反對洗手，還反對醫(yī)生手術(shù)前消毒，希望全寄托在社會進步和政治改革上。他有句話至今聽來令人動容，讓我想到眼科醫(yī)生陶勇，“學(xué)醫(yī)的人（按：十九世紀(jì)Physician這個詞涵蓋臨床醫(yī)生和生物醫(yī)學(xué)研究人員）是窮人天然的辯護律師”。

勞森肯定是微生物致病說的信徒，他很可能在有意識地應(yīng)用科赫法則，但荷蘭豬的死掉并不能證明他發(fā)現(xiàn)了病原，他顯然沒能把細菌分離培養(yǎng)，說不清自己接種的是什么。他沒有時間沉下心來搞科研，香港形勢很快失控，關(guān)于西醫(yī)拿死人甚至活人做藥的流言在粵港兩地越傳越神，醫(yī)生開始佩槍出診，軍艦入港，勞森沖鋒在前，隨步兵團入戶搜查尸體和病患。強硬手段之下，數(shù)以萬計的華人勞工舉家逃回廣東，而廣東恰是疫情上游，僅廣州一地當(dāng)年1至6月已死亡八萬多人?？雌饋砜茖W(xué)理性的抗疫措施，推動了難以計量的人道災(zāi)難。菲爾紹所言不虛，醫(yī)學(xué)不應(yīng)該是純粹的自然科學(xué)。另一方面，如今微生物致病說老幼皆知深入人心，讓很多原本令人難以接受的抗疫政策得以順利施行，對此科赫和他的同行們也是功不可沒。

二、誰的桿菌

1894年6月12日，在一片混亂中，日本傳染病研究所所長北里柴三郎和東大醫(yī)學(xué)院教授青山胤通一行六人到達香港。北里正是科赫的得意門生，他在柏林科赫研究所深造期間發(fā)現(xiàn)及培養(yǎng)了破傷風(fēng)菌，并與人合作發(fā)明血清療法，開發(fā)出白喉抗毒血清，聲名鵲起。勞森自己搞不了科研，但很愿做科學(xué)史見證人，為日本團隊提供一切方便。14日北里在顯微鏡下看到疑似致病菌，并接種了老鼠。第二天老鼠還沒死，勞森已經(jīng)給《柳葉刀》發(fā)去電報，宣布北里發(fā)現(xiàn)鼠疫致病菌。

當(dāng)日，瑞士人耶爾森（Alexandre Yersin）帶著顯微鏡和培養(yǎng)基獨自抵達香港。他是微生物學(xué)另一位奠基人巴斯德（Louis Pasteur）的高足，在巴黎的巴斯德研究所曾證實白喉桿菌是白喉的致病菌，并通過巧妙實驗發(fā)現(xiàn)這種細菌釋放的外毒素。他與北里素未謀面，但正因為他先發(fā)現(xiàn)了白喉毒素，北里才能夠開發(fā)抗毒血清。正當(dāng)前途無量時，這個勤奮內(nèi)向的小伙子突然來了一出“月亮和六便士”，他辭去研究所職位，去越南做了一名船醫(yī)。

巴斯德

1894年夏，耶爾森已經(jīng)在東南亞生活了四年，在越南人稱蠻荒之地的中部高原完成三次漂流探險，為這個地區(qū)繪制了比較詳細準(zhǔn)確的地圖。鼠疫在香港爆發(fā)之際，巴斯德研究所派他去疫區(qū)做致病菌的研究，他抵港后卻沒有得到與北里相當(dāng)?shù)拇?。勞森與他反差較大，一個瘦高活躍愛好體育，一個矮小沉默愛畫地圖以及學(xué)越南語。勞森正在焦頭爛額，已經(jīng)快把香港從上到下的人得罪殆盡，而且他認(rèn)為病原已經(jīng)找到，沒有時間照顧那么多科學(xué)家。耶爾森倒也不用人照顧，自己以東南亞雨林里的生存技能在醫(yī)院外搭了個棚子作為住處和實驗室，唯一發(fā)愁的是得不到可供解剖的遺體。

經(jīng)一位意大利傳教士支招，耶爾森賄賂了負(fù)責(zé)處理尸體的英國士兵，用吸管從一個腫大的淋巴結(jié)中提取了體液，火速帶回實驗室，在顯微鏡下看到大量桿菌，接種后荷蘭豬死亡，又從它們的淋巴結(jié)中得到相同桿菌，完美對應(yīng)科赫法則。

8月，《柳葉刀》發(fā)表了北里制作的鼠疫病菌玻片標(biāo)本，同年耶爾森的桿菌發(fā)表在《巴斯德研究所年鑒》上，由此開啟醫(yī)學(xué)史上一段著名公案：到底誰先發(fā)現(xiàn)了鼠疫致病菌？勞森首先將它命名為“北里桿菌”，由此奠定了歐美學(xué)界的基調(diào)。但日本學(xué)界很早就開始了對北里的質(zhì)疑。東大教授青山胤通當(dāng)時抵港不久即感染鼠疫，沒能參與這場競賽，他痊愈后很快以第一手資料揭發(fā)所謂北里桿菌與耶爾森發(fā)現(xiàn)的不是同一種細菌。爭議持續(xù)到1967年，當(dāng)事人全部故去后，鼠疫桿菌被正式命名為“耶爾森屬鼠疫種”。后來的醫(yī)學(xué)史研究者普遍認(rèn)為北里的樣本可能被肺炎鏈球菌所污染。至于以穩(wěn)重嚴(yán)謹(jǐn)著稱的微生物學(xué)家為何會犯這樣的錯誤，有人認(rèn)為，與他身邊有一位風(fēng)風(fēng)火火急于見證科學(xué)史大事的勞森不無關(guān)系，也有人說，他的錯誤在于關(guān)鍵樣本取自手指的血液而非病灶（也就是淋巴結(jié)），這是因為他多想了一步，從一開始已經(jīng)在考慮如何發(fā)展快速檢測的手段——對病人來說，從手指抽血顯然比從淋巴結(jié)采樣簡單輕松的多。

三、血清療法

發(fā)現(xiàn)致病菌只是第一步，耶爾森用雙層玻璃試管密封活菌，套在竹筒里寄回巴黎（鼠疫桿菌可以無氧呼吸），他本人也很快回到法國，參與下一步研究。在巴斯德研究所，他和同事們嘗試給馬注入活菌取得抗血清，以此開展治療，六周后動物實驗成功。

血清療法是科赫研究所另一位才俊貝林（Emil von Behring）與北里共同的貢獻。給動物接種某種病菌，待其恢復(fù)后抽血，血樣經(jīng)離心機旋轉(zhuǎn)后分層，下層為深紅色、上層淺黃色透明的液體就是血清，其中因接種產(chǎn)生的抗體會認(rèn)準(zhǔn)這種病菌對它發(fā)起攻擊。由馬培養(yǎng)的白喉抗毒血清如果在發(fā)病后兩天內(nèi)注射給患病兒童，治愈率可以接近百分之百。

一時間似乎醫(yī)學(xué)終極謎底已經(jīng)揭曉，人類攻克疾病指日可待，細菌理論揚眉吐氣。貝林借由血清療法封爵，并獲第一屆諾貝爾生理學(xué)獎。這個人有點像今天伊隆?馬斯克這樣的新技術(shù)精英，覺得自己手握人類未來。他認(rèn)為菲爾紹一干人竭力推動的公共衛(wèi)生改革純屬扯淡，細菌理論是科學(xué)，科學(xué)就是真理，其他都是瞎耽誤工夫。

耶爾森提取的鼠疫抗血清1896年6月在廣州首次投入臨床使用，一個病危的男孩在二十四小時內(nèi)注射三劑十毫升抗血清后痊愈。之后耶爾森來到對西醫(yī)不很排斥的廈門，共收治二十三位病患，治愈二十一人。當(dāng)年9月鼠疫蔓延至孟買，巴斯德研究所的西蒙（Paul-Louis Simond）帶著一批補給與耶爾森在印度會面，但新一撥抗血清的療效顯著下降。

抗體恢恢疏而不漏，問題在于它太過精準(zhǔn)，同一種細菌內(nèi)不同菌株往往需要不同抗體。看個病要先查細菌三代，然后現(xiàn)培養(yǎng)抗血清，不大現(xiàn)實。血清療法初始的成功在于選中白喉作切入點，白喉桿菌主要靠釋放外毒素致病，不同分型的細菌制造相同毒素，抗毒血清里的抗體認(rèn)的是毒素而不是菌株，所以有比較普遍的療效，但即便這樣還是不時有人過敏得上“血清病”，甚至有人因此身亡。

四、老鼠和跳蚤

抗血清在印度的實驗進展不大，西蒙開始轉(zhuǎn)移視線，思考鼠疫傳播的問題。鼠疫肯定跟老鼠有關(guān)，東南亞很多地方的人都知道有了死老鼠就會開始死人，西蒙在疫區(qū)親眼看到過老鼠拖著病體緩緩挪步，突然發(fā)作，倒斃街頭。耶爾森猜測鼠疫桿菌從土壤里來，被老鼠感染后傳到人身上，但究竟怎么個傳法，有一種流行的說法是老鼠屎化為灰塵被人吸進去。奇怪的是，接觸剛死的老鼠可能得病，死去多時的老鼠反而是安全的。西蒙看到病人身上大多有被蟲叮咬的痕跡，他懷疑小型寄生蟲是中間媒介。

老鼠是很愛干凈的動物，愛舔毛的程度不亞于貓，所以健康老鼠身上跳蚤很少，但得病以后它們就破罐子破摔滿身跳蚤。西蒙想了個抓跳蚤的辦法，他用長鑷子夾起剛死的老鼠放進紙袋里，再迅速把紙袋浸沒在溫?zé)岬脑硪褐?。死老鼠身上的跳蚤腸道里滿是鼠疫桿菌，健康老鼠身上的跳蚤沒有病菌，但這不能證明跳蚤就是傳播媒介。孟買的雨季，西蒙住在帳篷里，有一臺顯微鏡，幾籠老鼠，他憋了很長時間設(shè)計下一步實驗。

他從一個病人家里抓了一只生病的老鼠，放進一個很深的玻璃罐，又找了一個小籠子包上鐵絲網(wǎng)，里面放一只受到嚴(yán)密保護的健康老鼠，病鼠垂危之際，把籠子吊進去懸在它上方幾厘米，下面的老鼠死后一天移出玻璃罐，二鼠全程無接觸，五天后籠內(nèi)原本健康的老鼠患病。鐵絲網(wǎng)格有六毫米寬，跳蚤可以進出，由它傳染是最合理的解釋。為了讓證明更加嚴(yán)密，他重復(fù)了幾次實驗，移除生病老鼠身上的跳蚤以后健康老鼠不會得病，跳蚤放進去，病就來了。

西蒙的論文1898年發(fā)表后，他的同行在澳大利亞和俄羅斯試圖復(fù)制這個實驗，但直到1903年才有人復(fù)制成功?？梢韵胂?，老鼠和跳蚤都要抓活的，還要給生病老鼠除干凈身上的跳蚤，哪有說的那么輕巧。跳蚤這個東西不過一兩毫米大，垂直可以跳起近二十厘米，水平能跳三十多厘米。做這種實驗的人是真的不怕死?；貞泴嶒灣晒χ?，西蒙寫道，“想到我揭開了一個折磨人類這么久的秘密，我體會到一種難以形容的情感”。

但秘密還沒有完全揭開。1914年兩位英國科學(xué)家理清了鼠疫桿菌如何在跳蚤體內(nèi)循環(huán)后進入人體的全過程。1923年華裔公衛(wèi)學(xué)者伍連德發(fā)表了他與同事們在東北鼠疫中做的旱獺實驗，說明野生嚙齒類動物有長期帶菌的可能。至今耶爾森屬鼠疫種的三個亞種已經(jīng)完成基因排序，但還沒有人能回答關(guān)于它們的全部問題：它們的自然棲息地在哪里？它們與野生動物如何共存？為什么十四世紀(jì)黑死病人傳人的速度與二十世紀(jì)初差別巨大？知道的越多，問題也越多，每一代人面前自有新的秘密。

伍連德

五、染料和霉菌

血清療法用以治療鼠疫幾十年，平均死亡率降到百分三十五，相當(dāng)可觀，但只能小規(guī)模應(yīng)用，難以推廣。要靠養(yǎng)馬給一千多萬人提供抗血清，只怕病剛治好又要死于饑荒。真正使大規(guī)模治療成為可能的是化學(xué)療法。這個“化療”泛指化學(xué)合成的藥物。

十九世紀(jì)從煤炭焦油加工而來的合成染料是細菌學(xué)家的寶貝，他們用各種染料給微生物上色，玩得不亦樂乎。曾伴隨幾代孩子們長大的“紫藥水”就是細菌染色的常用武器。有的染料染羊毛特別好使，有的染棉布不易褪色，同理，有的染料會專門附著于細菌而不沾人體組織，這讓人想到，也許可以用它們作為媒介，專門給細菌輸送毒藥，而不至于把人一并荼毒。

經(jīng)過八年試錯實驗，德國法本公司拜耳實驗室在1934年正式推出第一代磺胺類抗菌藥“百浪多息”，臨床實驗表現(xiàn)驚人，而且似乎比較安全，唯一顯著的副作用是會把病人染紅。

1935年巴斯德研究所的化學(xué)療法實驗室也開始了對“百浪多息”的研究。拜耳實驗室是清一色的德國中年男性，緊張嚴(yán)肅。巴斯德吸引了世界各地的理想主義者，其中很多女性科學(xué)家，他們飆個性傳閑話搞辦公室戀情。德國人資金充足，八年磨一劍，?？杏补穷^。巴斯德規(guī)模小資金少，特長是把德國人浴血奮戰(zhàn)發(fā)明的新藥拿來，破解分子式，略加改造制成法國版，申請專利快速上市。這一次法國人以同樣的策略做出了重大貢獻，他們發(fā)現(xiàn)百浪多息中真正有效的成分是磺胺，一種無色、廉價、簡單到無法申請專利的有機物，而不是它的染料生色基團。

三十年代末磺胺類藥物被應(yīng)用于治療鼠疫，取得了與血清療法類似的效果。與此同時，新的希望業(yè)已出現(xiàn)，英國科學(xué)家從青霉菌中提取了抗生素。青霉素對鼠疫效果不好，但其他種類的抗生素陸續(xù)問世。從1947年以后，治療鼠疫不再是一個概率問題，只要及時得到抗生素，康復(fù)率接近百分之百。

六、后來的故事

二十一世紀(jì)，鼠疫早已退居二線，讓位給新出爐的生猛病原。以上所述，可稱人類偵破及征服鼠疫過程中的幾則故事，但鼠疫到底是被誰征服的，以及它是否被征服了，仍然是耐人尋味的問題。事實上有了抗生素以后鼠疫還沒有大規(guī)模爆發(fā)過，是應(yīng)了佩老先生和菲老先生所言，由大環(huán)境變化所致嗎？又或許爆發(fā)和潛伏都只是自然起落的節(jié)奏，與前文述及的人事并無甚關(guān)聯(lián)？

也許積累下來的知識并未真的對這一種傳染病派上過大用場，但它們無論如何是寶貴的。2004年美國陸軍傳染病研究所的研究員凱利·沃菲爾德（Kelly Warfield）在實驗過程中疑似染上埃博拉病毒，在等待檢測結(jié)果期間她只有一個請求，“求求你們”，她對同事們說，“如果我死了，一定要從我這個樣本里學(xué)到點什么”。

人總是卑微可笑不堪一擊的，但他們參與的一些劇情和他們學(xué)到的那一點什么，有時會借后人的記憶傳下去，存活得長遠一些，堅實一些。以下是本文若干主角后來的故事。

勞森相繼在香港、印度和澳大利亞從事抗疫工作，后因染肺結(jié)核回到蘇格蘭老家，在當(dāng)?shù)胤e極參政議政，推進了不少為人稱道的改革，一生以性子急說話難聽著稱。1993年，他的后人將他的抗疫日記捐獻給香港醫(yī)學(xué)博物館。

耶爾森在越南獨自生活了半個多世紀(jì)，留下與母親和姐姐的上千封通信。他在越南芽莊建立了巴斯德分所，并在河內(nèi)創(chuàng)辦醫(yī)學(xué)院，至今被當(dāng)?shù)厝朔Q為“五叔”（大伯是胡志明），如今越南各地都有以他命名的街道。

北里因白喉抗毒血清被提名1901年諾貝爾生理學(xué)獎，但未獲獎。2015年在北里大學(xué)任教的大村智與屠呦呦同獲諾貝爾生理學(xué)獎，被稱“達成了北里教授的悲愿”。北里的頭像將出現(xiàn)在新款一千日元紙幣上。

西蒙繼跳蚤實驗后又在巴西參與了黃熱病傳播的研究，并曾在土耳其主持細菌研究所的工作。出于種種原因，他對鼠疫研究做出的貢獻一直沒有在他生前得到承認(rèn)。