1918年大流感時期的洛克菲勒研究所

1917年4月，時任美國總統(tǒng)的伍德羅·威爾遜（Thomas Woodrow Wilson）在缺乏充分準(zhǔn)備的狀態(tài)下宣布美國加入第一次世界大戰(zhàn)。不久，一場殃及全球三分之一人口的大流感在美國爆發(fā)，隨即橫行施虐、荼毒生靈。據(jù)估計，這場流感至少造成全球五千萬人死亡，成為現(xiàn)代歷史上最具災(zāi)難性的公共衛(wèi)生事件之一。始發(fā)于1918年春季的那一波流感是溫和的，第二波則來勢兇猛，重點攻擊青壯年。有的患者的癥狀相當(dāng)嚴(yán)重，身體發(fā)紫發(fā)黑，黏膜嚴(yán)重出血，甚至引發(fā)七竅流血，如同中世紀(jì)席卷歐洲的黑死病。

宣戰(zhàn)之后，為了鼓動軍隊士氣、動員民眾投入世界大戰(zhàn)，美國政府實行了嚴(yán)格的新聞審查制度。疾病爆發(fā)初期，各地政府瞞報疫情，使得大流感在這場沒有硝煙的戰(zhàn)爭之中一開始就站在了勝利那一端。極為諷刺的是，在明知已然爆發(fā)流行病的情況下，1918年9月28日，為了銷售幾百萬美元戰(zhàn)爭公債，政府腐敗、環(huán)境臟亂差的費城如期舉行了幾十萬人的大游行。游行結(jié)束后的七十二小時內(nèi)，全城三十一家醫(yī)院里的病床全部爆滿，患者陸續(xù)死去。

由于美國政府的錯誤決策，大流感迅速傳播開來，疫情蔓延全球。全世界數(shù)億人得不到醫(yī)護人員的治療和照顧，只能嘗試各種民間土方，甚至使用假想出來的欺騙性藥物——有人脖子上掛著樟腦丸和大蒜，還有些人用消毒液漱口。1918年，在戰(zhàn)爭和疾病的雙重影響下，美國人的預(yù)期壽命從五十一歲降到三十九歲。截至1920年流感減緩期，大流感殺死了六十七萬五千名美國人，成千上萬的美國兒童淪為孤兒。

如果不從二十世紀(jì)的疾病研究和生物學(xué)發(fā)展脈絡(luò)來了解肺炎和流感，我們便無法徹底了解人類與流感之間的這場戰(zhàn)斗，也難以深刻理解流行病學(xué)。二十世紀(jì)初期，美國剛剛開展醫(yī)學(xué)院教育改革，創(chuàng)辦了幾家日后聲名遠播的科學(xué)研究所。其中，創(chuàng)辦于1901年的洛克菲勒研究所（Rockefeller Institute）在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里獨占鰲頭。1912年，所里的亞歷克西斯·卡雷爾（Alexis Carrel）便摘得美國首個諾貝爾獎。稍微了解1918大流感歷史的人都清楚，這場流感始于軍隊，正是軍隊人員的頻繁流動，加劇了流感的爆發(fā)和流行。我們就從洛克菲勒研究所與軍隊的故事開始吧。

軍隊唯一附屬實驗室

洛克菲勒研究所成立初期，首任所長弗萊克斯納（Simon Flexner）在全世界廣納賢才，卡雷爾便來自法國。世界大戰(zhàn)爆發(fā)時，有的研究所人員回到各自祖國參戰(zhàn)，甚至戰(zhàn)死沙場。彼時，洛克菲勒研究所科學(xué)顧問理事會主席、霍普金斯大學(xué)教授威廉·韋爾奇（William Welch）正好兼任美國科學(xué)院院長。他本無意引導(dǎo)科學(xué)院參與有關(guān)戰(zhàn)爭科技的研究，直到他接受了天文學(xué)家海爾（George Hale）的建議。韋爾奇向威爾遜總統(tǒng)表明自己的態(tài)度，表示愿意協(xié)助并確?？茖W(xué)院成員無條件應(yīng)征入伍，以備戰(zhàn)爭所需。

戰(zhàn)爭開始，美國十幾萬名醫(yī)生之中僅有七百多名為陸軍或海軍服務(wù)。軍隊需要成千上萬名醫(yī)生，對科學(xué)家的需求也是如此。年齡超標(biāo)、體重超重的韋爾奇入了伍，他的得意門生弗萊克斯納也入了伍。為了避免科學(xué)家因充當(dāng)志愿者或者應(yīng)征入伍而導(dǎo)致人才流失，弗萊克斯納向韋爾奇建議，把整個洛克菲勒研究所整合到軍隊中去。韋爾奇向陸軍軍醫(yī)署長戈加斯（William Gorgas）提了建議，隨后洛克菲勒研究所成為唯一的軍隊附屬實驗室，隸屬美國陸軍，弗萊克斯納擔(dān)任陸軍醫(yī)學(xué)顧問并主管各項業(yè)務(wù)往來。

戰(zhàn)爭必有血腥屠戮， 傷口感染是軍醫(yī)院必須面對的問題。那個時候，抗生素尚不為人所知。早在1916年，回到法國度假的卡雷爾就已說服當(dāng)局，給他在法國的貢比涅建了一所特別的醫(yī)院。他希望自己能夠在這個臨時醫(yī)院將研究和治療結(jié)合起來，找到更好的方法解決傷口感染問題。英國生物化學(xué)家戴金（Henry B Dakin）及時加入了卡雷爾的隊伍。最終，他們發(fā)明了一種新型傷口治療方案，即Carrel-Dakin診療方案，能夠防止戰(zhàn)士受的傷進一步向敗血癥方向惡化。

1917年7月份，在洛克菲勒基金的資助下，研究所歷時一個多月建成了一所戰(zhàn)爭示范醫(yī)院（ War Demonstration Hospital）。這座臨時醫(yī)院位于研究所的西南角，由十五座可移動木頭房組成。建立該醫(yī)院的初衷是為了向新入伍的醫(yī)生教授外科手術(shù)，介紹最新的Carrel-Dakin診療方案，向病人提供免費治療和護理。在洛克菲勒研究所，科學(xué)家的工作被重構(gòu)了：幾乎所有研究都與戰(zhàn)爭相關(guān)，研究所成了軍醫(yī)教學(xué)場地。細菌學(xué)家埃弗里（Oswald Avery）教授細菌學(xué)，病毒學(xué)家勞斯（Peyton Rous）則轉(zhuǎn)向研究血液的保存——利用他的方法，人們于1917年在前線建立了第一個血庫。

洛克菲勒研究所的戰(zhàn)爭示范醫(yī)院鳥瞰圖與戰(zhàn)爭示范醫(yī)院設(shè)計圖（1917年）

肺炎研究

在當(dāng)時，很多疾病的機理并不十分清楚。雖然早在1898年，“病毒”這個詞就已存在，但是它的傳染源對科學(xué)家來說一直都是未知的，以至于數(shù)十年來，病毒研究一直停留在理論層面。2019年，COVID-19的并發(fā)疾病是肺炎，俗稱新冠肺炎。2003年，SARS（嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征）的并發(fā)疾病也是肺炎，俗稱非典型肺炎。而流感恰恰也是通過肺炎來致人于死地的。作為一種由病毒、細菌或真菌引起的，影響肺部的急性呼吸道感染，肺炎曾被列為“人類死亡之首”，直到1936年，都占據(jù)著美國頭號殺手的位置，甚至在當(dāng)今世界，肺炎也還是兒童死亡的首要原因。

在研究所醫(yī)院成立之前，弗萊克斯納就希望醫(yī)院能夠先集中攻克幾種疾?。杭顾杌屹|(zhì)炎、大葉性肺炎、梅毒、心臟疾病和腸道幼稚?。↖ntestinal Infantilism）。1910年，當(dāng)科爾（Rufus Cole）正式就任醫(yī)院院長時，他決定將自己及團隊的大部分精力投入肺炎研究中。1912年，科爾研制出了針對某一類肺炎球菌的免疫血清，對治療起到一定作用。此時，埃弗里發(fā)表了一篇以肺結(jié)核患者的繼發(fā)感染為主題的論文，給科爾留下了深刻的印象。

在科爾幾番邀請之下，埃弗里于1913年加入了研究所。就在整個西方世界都準(zhǔn)備開戰(zhàn)時，科爾、埃弗里和他倆的同行也即將在人身上試驗他們的免疫血清。1917年，研究所出版了一本由科爾和埃弗里等人撰寫的九十頁專著——《急性大葉性肺炎的預(yù)防和血清治療》。它不僅首次詳述了制備和使用治療肺炎的血清的方法，還預(yù)言了肺炎會在軍營中爆發(fā)。1917年10月，戈加斯建議軍隊醫(yī)院的長官們將更多醫(yī)生送到洛克菲勒研究所，學(xué)習(xí)怎樣制備和使用這種血清。

1918年美國軍隊訓(xùn)練營地點

堪薩斯州福斯頓營的隔離區(qū)域（1917年）

1917年底、1918年初是落基山脈東部有史以來最冷的一個冬天。弗萊克斯納也曾經(jīng)警告過，在人口密度較大、人群來源不同的新兵訓(xùn)練營里，人們會把各種病癥都帶到一起，每個人都可能患上以前沒得過的病。這種狀況會由于管理混亂和缺乏足夠的醫(yī)療條件而愈演愈烈。在大流感第一波爆發(fā)之前，新兵訓(xùn)練中曾經(jīng)出現(xiàn)過麻疹，麻疹也會并發(fā)肺炎。因此，在1918年初期，戈加斯請求韋爾奇籌建一個針對肺炎的特別委員會并出任主席。韋爾奇躊躇不決，致電弗萊克斯納。兩人達成共識，認為該委員會主席的最佳人選是科爾。他們在華盛頓碰面，選定了肺炎委員會成員，這個委員會由戈加斯、韋爾奇、弗萊克斯納及學(xué)術(shù)底蘊雄厚的研究所作后盾。1918年早期，科爾親自帶隊去了德州的薩姆·休斯敦（Fort Sam Houston）進行肺炎研究。在1918年的6月份和8月份，研究所早期成員歐佩（Eugene L. Opie）去了堪薩斯州福斯頓營（Camp Funston）和阿肯色州的派克營（Camp Pike）研究流行病。

很長一段時間里，流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae）一直被誤認為是流行性感冒的病原菌。這種細菌是1892年由德國細菌學(xué)家菲佛（Richard Pfeiffer）在流行感冒患者的身上分離出來的，曾被稱為“菲佛氏桿菌”。當(dāng)科學(xué)家們斷定1918年的致命疾病是流感時，全世界生物醫(yī)學(xué)實驗室都轉(zhuǎn)向?qū)ふ伊鞲惺妊獥U菌。有的實驗室成功分離到了，而有的實驗室毫無收獲。就連曾經(jīng)和弗萊克斯納一塊找到脊髓灰質(zhì)炎的元兇病毒，并研發(fā)出疫苗的劉易斯（Paul Lewis）也發(fā)文稱，大流感是流感嗜血桿菌造成的，即使他曾經(jīng)懷疑致病因子可能是一種病毒。

可惜的是，劉易斯稍后放棄了對病毒引發(fā)流感的可能性研究。起初，他并沒有在病變組織中找到流感嗜血桿菌。后來他不僅成功了，還與他人共同研制出一種疫苗，進而想要制出免疫血清。當(dāng)時世界上最好的市立公共衛(wèi)生部——紐約市公共衛(wèi)生部下屬實驗室主管帕克（William Park）和他的搭檔威廉斯（Anna Williams）在1919年早期說流感嗜血桿菌不會引發(fā)流感，他們也懷疑是濾過性病毒。不幸的是，在此之前，他們已經(jīng)從患者身上分離出了流感嗜血桿菌，并成為第一批宣布流感嗜血桿菌可能是致病因子的人，以此開發(fā)了疫苗。

1918年10月，埃弗里在研究所聽取了來自全世界幾十位同樣在尋找流感嗜血桿菌的研究者的報告，有成功也有失敗。埃弗里審慎地沒有下結(jié)論，也沒有做出推測，更沒有在任何報告中聲稱找到了流感病因。但是，埃弗里發(fā)現(xiàn)，洛克菲勒研究所內(nèi)百分之三十的健康人群身上都有流感嗜血桿菌。就像許多健康人的口中也會攜帶肺炎雙球菌，但他們不會患上肺炎?，F(xiàn)代科學(xué)研究告訴我們，流感嗜血桿菌是人類上呼吸道的正常菌群，實際致病范圍極廣。

隨著時間的推移，越來越多的科學(xué)家承認，大流感的致病因子可能不是流感嗜血桿菌，而是一種未被鑒定的濾過性病毒。

流感病毒的發(fā)現(xiàn)

整個世界被流感攻擊得體無完膚，戰(zhàn)爭結(jié)束了。到了1920年，致命流感也趨向緩和，最終結(jié)束了屠戮。埃弗里在繼續(xù)研究流感嗜血桿菌數(shù)年之后，將全部時間和精力投入肺炎研究，取得了傲人成果。他發(fā)現(xiàn)肺炎球菌外面包裹的一層多糖莢膜也能導(dǎo)致免疫應(yīng)答，開闊了科學(xué)家們的視野，不是只有蛋白質(zhì)或是含蛋白質(zhì)的物質(zhì)才能刺激免疫系統(tǒng)做出應(yīng)答。

之后，署名埃弗里的論文越來越少，他曾經(jīng)在長達七年的時間里沒有發(fā)表任何論文，直到1944年他與合作者在所辦刊物《實驗醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了關(guān)于肺炎球菌的遺傳轉(zhuǎn)化文章，指出導(dǎo)致細菌轉(zhuǎn)化的真正物質(zhì)是DNA而不是蛋白質(zhì)，顛覆了當(dāng)時認為蛋白質(zhì)才是遺傳物質(zhì)的傳統(tǒng)觀點?？茖W(xué)史學(xué)家賈德森（Horace Judson）評價他的論文頗有十九世紀(jì)科學(xué)研究的遺風(fēng)：行文曉暢又緊湊，論據(jù)確鑿、清晰而謹(jǐn)慎，從頭到尾都使人感受到埃弗里對該項工作保有的好奇心和強烈的求知欲。

埃弗里終生未婚，一生忙于學(xué)問，多才多藝，喜歡獨來獨往。他多次獲得諾貝爾獎提名，但均未能摘得桂冠。有人說他可能是同性戀，有人說諾貝爾獎委員會原本打算獎勵他在肺炎研究方面的工作，就在那時他通過研究肺炎球菌，發(fā)現(xiàn)了遺傳物質(zhì)是DNA（脫氧核糖核酸）。當(dāng)然最可信的應(yīng)該是賈德森的說法：諾貝爾獎委員會注意到埃弗里關(guān)于遺傳物質(zhì)發(fā)現(xiàn)的工作，他們在等待著他進一步的發(fā)現(xiàn)。畢竟他的發(fā)現(xiàn)過于前沿，許多科學(xué)家無法理解，就連深受他影響、后來證明細菌存在有性生殖的萊德伯格（Joshua Lederberg）都認為閱讀那篇論文很“痛苦”。諾貝爾獎委員會需要再等等其他人的結(jié)果。

而另一位紅極一時的人物——細菌學(xué)家劉易斯在大流感之后，則跌落到了人生低谷，再也沒有爬出來。當(dāng)他還在賓夕法尼亞大學(xué)讀書時，便致力于實驗研究。離開弗萊克斯納實驗室之后，他在1910年到1923年期間，主管賓大的亨利·菲普斯研究所（Henry Phipps Institute）。在位后期，由于研究所經(jīng)費不足，他不得不周旋于上流社會，努力籌集資金，成為費城貴族的科學(xué)寵兒。但這種世俗生活讓他厭倦，他痛苦極了，希望找到一個安靜的地方，以便在研究中施展自己的才華。為此，他甚至多次拒絕了愛荷華大學(xué)的邀請。愛荷華大學(xué)盼望他創(chuàng)建一個一流的研究所，資金由州政府提供。但是，這個職位會迫使他離開實驗室。對劉易斯來說，洛克菲勒研究所在普林斯頓的動物病理學(xué)分部才是理想的歸宿，當(dāng)時那里一片荒涼，被農(nóng)場和鄉(xiāng)村包圍。已經(jīng)四十四歲的他拋開高薪、名位乃至家庭，在1923年回到了洛克菲勒研究所，在實驗室里重溫青年時光。

剛開始，弗萊克斯納對劉易斯寄予厚望，希望他將來能夠繼承普林斯頓分部主管史密斯（Theobald Smith）的職位。但是劉易斯的表現(xiàn)堪憂，他關(guān)于肺結(jié)核研究的實驗毫無起色，也聽不進任何友好的勸告。三年過去了，他沒能成為所里的終身成員（類似目前美國大學(xué)里的終身教授），妻子也早已遠離他而去。愛荷華大學(xué)再三向他伸出橄欖枝，希望他去開創(chuàng)一片新天地，每個人都認為那才是他最適合的職位，他的才華足以為愛荷華大學(xué)的教育和科研改革做出巨大貢獻。他卻像著了魔一樣，拒絕了大好前程和豐厚薪酬。弗萊克斯納不得已給他爭取到延期的機會，又近乎命令般地勸導(dǎo)他接受愛荷華大學(xué)提供的職位。正當(dāng)兩人為劉易斯的前途爭論不休時，劉易斯自愿申請去了巴西，研究致命的黃熱病，后來不幸染病，客死異鄉(xiāng)。

奧斯瓦爾德·埃弗里（1948年）                                           

理查德·肖普（1950年）

洛克菲勒大學(xué)位于紐約市67街的側(cè)門，以紀(jì)念埃弗里

在劉易斯辭世之前、一籌莫展的時候，他招到了一位出色的年輕科學(xué)家——理查德·肖普（Richard Shope）。肖普的父親是一位杰出的醫(yī)生，也是一位農(nóng)場主。沿著父親的方向，肖普在愛荷華大學(xué)獲得醫(yī)學(xué)學(xué)位，然后在醫(yī)學(xué)院教了一年藥理學(xué)，同時也開展一些動物實驗。鑒于他在肺結(jié)核研究方面的卓越表現(xiàn)，他加入了劉易斯的團隊。1928年，迫于生計和其他各方面考慮，他離開劉易斯的肺結(jié)核研究領(lǐng)域，轉(zhuǎn)而研究豬的疾病。

1929年，在患豬流感的病豬身上，肖普與劉易斯分離出了類似人流感嗜血桿菌的細菌——豬流感嗜血桿菌（Hemophilus influenzae suis）。但是，他發(fā)現(xiàn)這種菌不會導(dǎo)致豬流感的發(fā)生。劉易斯去世之后，他獨立開展研究。1931年，他在病豬組織中發(fā)現(xiàn)了一種病毒。他將該病毒接種到豬身上，豬僅僅產(chǎn)生輕微的病癥。后來他把病毒和豬流感嗜血桿菌同時注射到豬體內(nèi)時，豬患上了嚴(yán)重的疾病。這項實驗不僅證明病毒可以引起流感，也首次闡釋了病毒和細菌共同致病的機理。

肖普想到1918年大流感施虐人間的時候，美國中西部的豬也患上了一種新的疾病，許多豬奄奄一息。于是，肖普檢查了1918年大流行期間的幸存者和1920年流感結(jié)束后出生的人的免疫學(xué)特征，實驗結(jié)果表明，前一組人具有抵抗豬流感病毒的抗體，后者沒有。這證明1918年人流感和豬流感之間有著非常密切的關(guān)系，即使他們可能不是由同一種病毒導(dǎo)致的。受到肖普研究的啟發(fā)，很快，英國研究人員安德魯斯（Christopher Andrews）和合作者們找出了第一種人類流感病毒。安德魯斯和肖普也從此保持了終身的友誼。幾年以后，幾個不同的實驗室，包括肖普本人的實驗室研究結(jié)果均表明1918年流感病毒可能由人傳到了豬身上，并引發(fā)了豬流感。當(dāng)年的豬流感和人流感很可能就是由一種病毒導(dǎo)致的。

結(jié)論與啟示

情況緊急下，科學(xué)家們承受著巨大的壓力。在與疾病進行的這場競賽中，大部分科學(xué)家慌了手腳，緊隨醫(yī)學(xué)巨擘菲佛一路跑偏，就連全身心投入這兩場戰(zhàn)爭的洛克菲勒研究所也未能及時找出解決方案，阻止疫情的快速蔓延。在科學(xué)家群體中，埃弗里是清醒的，他在研究流感嗜血桿菌的同時，也沒有完全放棄肺炎研究。大流感結(jié)束后，他回歸自由之身，潛心鉆研自己感興趣的領(lǐng)域。最終于1944年，六十七歲的他發(fā)表了一篇震撼整個生物學(xué)領(lǐng)域的重磅論文，成為現(xiàn)代分子生物學(xué)領(lǐng)域的開創(chuàng)者之一。

從本質(zhì)上來看，埃弗里對科學(xué)問題的追求是執(zhí)著的。但是，這種執(zhí)著有時候卻會殘忍地毀滅一位極具天賦的科學(xué)家。如果肖普緊隨劉易斯，繼續(xù)研究肺結(jié)核而沒有轉(zhuǎn)向豬的疾病領(lǐng)域，或許人類流感病毒的發(fā)現(xiàn)便與他無關(guān)。流感病毒發(fā)現(xiàn)的過程也留給人類這樣的啟示：科學(xué)不會因為事發(fā)緊迫而改變它的規(guī)律，它需要的是一顆平靜的心和時間。

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