自閉癥是先天還是后天的

在真實(shí)的人類(lèi)歷史上，覺(jué)醒的過(guò)程是充滿(mǎn)了坎坷和苦楚的。在從“基因決定論”和“積極優(yōu)生學(xué)”的噩夢(mèng)中醒來(lái)之后，整個(gè)人類(lèi)社會(huì)曾經(jīng)因?yàn)槌C枉過(guò)正而走入了另外一個(gè)誤區(qū)——“基因無(wú)用論”。

第二次世界大戰(zhàn)時(shí)，“積極優(yōu)生學(xué)”在納粹德國(guó)的助推下走向了邪惡的深淵。除了世人皆知的猶太集中營(yíng)之外，納粹德國(guó)還對(duì)具有先天出生缺陷或者發(fā)育遲滯的嬰幼兒采取了極不人道的消極治療做法，任其夭折。這種“積極優(yōu)生學(xué)”已經(jīng)突破了人倫天道的底線(xiàn)，被永遠(yuǎn)刻在了人類(lèi)歷史的恥辱柱上。經(jīng)歷了對(duì)基因的狂熱追捧，第二次世界大戰(zhàn)后的人類(lèi)社會(huì)漸漸冷靜下來(lái)。納粹德國(guó)對(duì)待有出生缺陷的嬰兒的暴行仍歷歷在目，我們是人，不是可以輕易放棄羸弱同伴的野獸。

第二次世界大戰(zhàn)以后，受“積極優(yōu)生學(xué)”所累，“基因”這個(gè)詞簡(jiǎn)直變成了一個(gè)禁忌。雖然“積極優(yōu)生學(xué)”被掃進(jìn)了歷史的垃圾堆，再也不是社會(huì)思想的主流，但是問(wèn)題仍然存在——困擾人類(lèi)健康的疾病是否是由于基因突變導(dǎo)致的呢？

現(xiàn)在我們已經(jīng)知道，基因突變是許多疾病的起源，比如癌癥。而人類(lèi)社會(huì)接受基因突變導(dǎo)致疾病的觀點(diǎn)，確實(shí)經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。如果承認(rèn)基因突變可以導(dǎo)致疾病，那就意味著，每個(gè)人都生而不同，由于基因的差異，有些人可能更容易患某些疾病。這與啟蒙運(yùn)動(dòng)以來(lái)被人們普遍接受的“人人生而平等”的主流觀點(diǎn)產(chǎn)生了矛盾。人類(lèi)社會(huì)修正這些認(rèn)知花了數(shù)十年的時(shí)間。接下來(lái)，我們就來(lái)從一種腦疾病的發(fā)現(xiàn)歷史切入，來(lái)看看人類(lèi)社會(huì)關(guān)于基因突變導(dǎo)致疾病的觀點(diǎn)是怎樣一步步演變的。

自閉癥是先天還是后天的

1943年，美國(guó)約翰 · 霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神科的里奧·坎納（Leo Kanner）醫(yī)生遇到了一些奇怪的小病人。這些孩子有著相似的癥狀，時(shí)常會(huì)做出一些重復(fù)性的刻板行為，不與其他人對(duì)視，也不與其他人交流溝通，語(yǔ)言模式也非常古怪?？布{醫(yī)生查遍了醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)也找不到這類(lèi)疾病的記載，孩子們的表現(xiàn)與精神疾病非常相似，但又與典型的精神分裂等疾病不同。于是，坎納醫(yī)生將這個(gè)疾病單獨(dú)分類(lèi)為“早期嬰兒自閉癥”，“早期嬰兒”的意思是指在2～3歲的嬰幼兒身上發(fā)現(xiàn)的疾病征兆。醫(yī)生對(duì)這個(gè)疾病的病因感到疑惑，但在繼續(xù)探索之前，我們需要了解一下當(dāng)時(shí)的人們對(duì)于精神疾病的看法。

20世紀(jì)40年代，整個(gè)西方醫(yī)學(xué)對(duì)于精神疾病的研究還停留在心理治療與精神分析的范疇。對(duì)于嚴(yán)重的精神疾病，比如精神分裂癥，雖然觀察到這種病癥明顯具有遺傳性，比如父母或親屬患有精神分裂癥，則后代患此病的概率就會(huì)大大增加，但是出于對(duì)基因決定論的恐懼，醫(yī)學(xué)界普遍不認(rèn)為精神分裂癥與基因有關(guān)，甚至提出了一個(gè)專(zhuān)門(mén)理論“Schizophrenogenic Mother”，中文可以譯為“導(dǎo)致精神分裂的母親”。支持該理論的人認(rèn)為，孩子有精神分裂癥，是由母親的過(guò)度保護(hù)和過(guò)度排斥等錯(cuò)誤行為導(dǎo)致的。

可以想見(jiàn)，在這種情況下坎納醫(yī)生會(huì)如何看待自閉癥的病因，而且坎納醫(yī)生自己就是在20世紀(jì)20年代從德國(guó)移民到美國(guó)的猶太人。因此，在對(duì)自閉癥的病因歸納上，坎納醫(yī)生跟隨當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界的主流，認(rèn)為導(dǎo)致嬰幼兒自閉癥的病因是后天的，是母親疏于管教，給予孩子的愛(ài)不夠?qū)е潞⒆踊忌狭俗蚤]癥。那時(shí)還誕生了一個(gè)名詞——“冰箱母親”，用于形容那些沒(méi)有給孩子足夠的愛(ài)、冷冰冰的母親?！氨淠赣H”的觀點(diǎn)影響了整個(gè)醫(yī)學(xué)界20多年，以至于在1969年，美國(guó)著名歌星貓王——埃爾維斯 · 普雷斯利在一部電影里出演一位帥氣的醫(yī)生，當(dāng)他發(fā)現(xiàn)一個(gè)可愛(ài)的小女孩患有自閉癥時(shí)斷定她是缺乏愛(ài)，于是馬上給了她一個(gè)貓王的愛(ài)心抱抱，還和護(hù)士一起陪她玩耍，這種突如其來(lái)的關(guān)愛(ài)居然馬上就讓這位小朋友走出了自閉癥的怪圈，開(kāi)始與人交流。這部電影其實(shí)是第一部出現(xiàn)自閉癥病人形象的電影，但是可惜這種愛(ài)的抱抱的方法不可能如此輕易治愈自閉癥。

貓王出演的電影《修女變身》（1969）海報(bào)

20世紀(jì)60年代，英國(guó)和美國(guó)的自閉癥家長(zhǎng)自發(fā)組成了家長(zhǎng)協(xié)會(huì)，收集證據(jù)強(qiáng)烈批駁“冰箱母親”的說(shuō)法，他們對(duì)孩子根本不是如冰箱一般冰冷，怎么能說(shuō)是因?yàn)楦改附o予的愛(ài)不夠呢？坎納后來(lái)也在全美自閉癥大會(huì)上發(fā)言，承認(rèn)自閉癥的病因在于遺傳，而不是父母教養(yǎng)，給無(wú)數(shù)自閉癥患兒的父母洗清了冤屈。

既然坎納醫(yī)生說(shuō)自閉癥是先天的，那意思就是與基因有關(guān)了？

1977年，英國(guó)研究者得到了一些重要證據(jù)。他們收集了21對(duì)雙生子的數(shù)據(jù)，其中包括同卵雙胞胎和異卵雙胞胎。同卵的意思是一個(gè)受精卵在很偶然的機(jī)會(huì)下分裂成兩個(gè)細(xì)胞，而這兩個(gè)細(xì)胞各自發(fā)育成了一個(gè)個(gè)體。因?yàn)檫@兩個(gè)個(gè)體從同一個(gè)受精卵分裂而來(lái)，所以攜帶的遺傳物質(zhì)一模一樣。而異卵雙胞胎指碰巧有兩個(gè)受精卵同時(shí)進(jìn)入子宮發(fā)育成雙胞胎，異卵雙胞胎之間的基因差別其實(shí)跟兄弟姐妹是差不多的。在1977年，科學(xué)家已經(jīng)能從基因方面判斷一對(duì)雙胞胎究竟是同卵還是異卵的了。

研究者發(fā)現(xiàn)，如果同卵雙生子中的一個(gè)患有自閉癥，那另外一個(gè)患有自閉癥的概率高達(dá)80%以上。而且，這種自閉癥的患病率會(huì)隨著親緣關(guān)系的逐漸疏遠(yuǎn)而降低。如果兄弟姐妹中有一個(gè)患有自閉癥的話(huà)，另外一個(gè)也患有自閉癥的概率會(huì)低于同卵雙胞胎，但是高于沒(méi)有親緣關(guān)系的人群。這個(gè)研究用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的方法證明了導(dǎo)致自閉癥的是基因，而不是其他莫名其妙的原因。但是問(wèn)題還沒(méi)完，如果自閉癥的病因是基因，那么具體是什么基因呢？20世紀(jì)六七十年代，盡管DNA的化學(xué)結(jié)構(gòu)已經(jīng)被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，對(duì)基因進(jìn)行測(cè)序的技術(shù)也出現(xiàn)了，但是人類(lèi)基因組就像茫茫原始森林，到哪兒去尋找導(dǎo)致自閉癥的基因呢？

基因組測(cè)序技術(shù)

我們先來(lái)看看科學(xué)家是如何尋找與疾病有關(guān)的基因的。在“人類(lèi)基因組計(jì)劃”完成之前，科學(xué)家們對(duì)人類(lèi)基因組的全貌是不知道的，只有通過(guò)以前各種研究在基因組上留下的各種標(biāo)記進(jìn)行摸索。而這些標(biāo)記就好像散落在基因組森林里面的路標(biāo)，大多是隨機(jī)分布的?？茖W(xué)家尋找致病基因的過(guò)程是這樣的，首先要搜集到患某種疾病的病人，數(shù)量要足夠多，然后將他們與另外一群沒(méi)有患病的人進(jìn)行比較，看看病人的基因是否在某些路標(biāo)附近會(huì)出現(xiàn)有差異的信號(hào)，比如說(shuō)某個(gè)路標(biāo)在健康人群中的信號(hào)與患病人群的信號(hào)出現(xiàn)了明顯不同，則這個(gè)路標(biāo)很有可能就在導(dǎo)致疾病的基因附近。最后，科學(xué)家們會(huì)再把這個(gè)路標(biāo)附近的基因組片段拎出來(lái)，仔細(xì)分析?？梢钥吹剑@真是一個(gè)費(fèi)時(shí)費(fèi)力的浩瀚工程。

從“人類(lèi)基因組計(jì)劃”完成，以及新一代基因組測(cè)序技術(shù)誕生以后，我們尋找致病基因就有了新的利器——“全基因組測(cè)序”和“全外顯子測(cè)序”。所謂全基因組測(cè)序，就是對(duì)整個(gè)人類(lèi)基因組進(jìn)行測(cè)序，原理就是前文中提到過(guò)的“霰彈槍測(cè)序法”。

“全外顯子測(cè)序”，顧名思義，就是只檢測(cè)編碼蛋白質(zhì)的外顯子部分。外顯子就是編碼蛋白質(zhì)的基因。疾病的起因大多是由于編碼蛋白質(zhì)的基因發(fā)生了突變，只對(duì)外顯子進(jìn)行測(cè)序可以在花費(fèi)較少的情況下獲得最重要的信息。那么如何用這些測(cè)序方法來(lái)尋找導(dǎo)致自閉癥的基因呢？

尋找自閉癥基因

面對(duì)一個(gè)自閉癥患兒，我們?nèi)绻胫篮⒆拥哪膫€(gè)基因發(fā)生突變導(dǎo)致了自閉癥，就要同時(shí)采集他父母的基因組樣本，進(jìn)行全基因組或全外顯子測(cè)序。為什么要采集父母的信息呢？將孩子的基因組信息與標(biāo)準(zhǔn)基因組比較一下不就知道什么基因發(fā)生突變了嗎？就像我之前所說(shuō)，根本沒(méi)有誰(shuí)的基因組是完美的，因此不存在所謂的“標(biāo)準(zhǔn)基因組”。當(dāng)初被“人類(lèi)基因組計(jì)劃”選定的那個(gè)人的基因就一定是標(biāo)準(zhǔn)的嗎？他的體內(nèi)會(huì)不會(huì)攜帶有可能致病但是沒(méi)有發(fā)病的基因突變？當(dāng)然有可能。因此，“人類(lèi)基因組計(jì)劃” 選定測(cè)序的那個(gè)人的基因組信息又被稱(chēng)作“參考基因組”，我們無(wú)法據(jù)此判斷某種基因差異是否會(huì)導(dǎo)致疾病。

收集自閉癥患者的父母的基因組，是因?yàn)楹⒆拥囊话牖蜻z傳自父親，一半基因遺傳自母親，而父母親沒(méi)有患病，因此，孩子從父母親身上繼承來(lái)的那些與參考基因組不同的基因差異，就不會(huì)是自閉癥的病因，而只是差異而已。這些差異究竟有多少呢？換句話(huà)說(shuō)，每個(gè)人的基因組與參考基因組相差多少呢？這里我們談?wù)摰氖蔷幋a蛋白質(zhì)的基因，而科學(xué)家目前發(fā)現(xiàn)的有幾萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)以上。雖然我們都是人，但是個(gè)體與個(gè)體的基因顯然是不同的，進(jìn)而形成了人與人之間的一部分差異（當(dāng)然，在不編碼蛋白質(zhì)的基因中還有許許多多的差異）。對(duì)于這些基因突變?cè)斐傻木唧w影響，以及怎樣尋找致病基因，我將在第四部分詳細(xì)講解。

科學(xué)家們通過(guò)這些最新的基因測(cè)序方法，在過(guò)去的5～10年中已經(jīng)找到了許多導(dǎo)致自閉癥的基因。當(dāng)然這些方法也被用來(lái)尋找導(dǎo)致其他疾病的基因。進(jìn)入21世紀(jì)，我們終于可以用最新的技術(shù)徹底點(diǎn)亮基因森林，搜尋每一個(gè)角落，尋找致病基因了。人類(lèi)社會(huì)歷經(jīng)20世紀(jì)近100年的波折，從一開(kāi)始盲目崇拜基因的“積極優(yōu)生學(xué)”，到避諱基因的“基因無(wú)用論”，一切終于柳暗花明，實(shí)現(xiàn)了與基因的和解。當(dāng)下，我們承認(rèn)基因造成的差異性，承認(rèn)先天的基因缺陷可以導(dǎo)致疾病，甚至承認(rèn)每一個(gè)人都有可能因?yàn)榛蛲蛔兌净及┌Y。之所以有勇氣承認(rèn)這些不足與缺陷，是因?yàn)檎驹?1世紀(jì)的人類(lèi)擁有了修改基因、編輯基因的能力。人類(lèi)作為第一個(gè)擁有修改基因的能力的物種，開(kāi)啟了反叛的歷程。

本文摘自《基因啟示錄》（仇子龍/著，浙江人民出版社·湛廬文化2020年1月版）。