致病細(xì)菌為什么有這么強(qiáng)的耐藥性？

【編者按】

一直以來(lái)，細(xì)菌與人類(lèi)共同演化。在人類(lèi)與致病菌之間，有一場(chǎng)由來(lái)已久的、不斷升級(jí)的“軍備競(jìng)賽”。人類(lèi)用抗生素來(lái)對(duì)抗致病菌，戰(zhàn)勝疾??；細(xì)菌則逐漸針對(duì)越來(lái)越多的抗生素發(fā)展出耐藥性。隨著細(xì)菌越來(lái)越快地對(duì)各種抗生素表現(xiàn)出耐藥性，我們正面臨一場(chǎng)難以想象的公共衛(wèi)生危機(jī)。

《耐藥菌小史》是一部關(guān)于抗生素和耐藥菌之間漫長(zhǎng)斗爭(zhēng)的簡(jiǎn)明醫(yī)學(xué)史，對(duì)耐藥菌的崛起進(jìn)行了追根溯源的深入觀察。本文摘編自該書(shū)第一章《我們的敵人是誰(shuí)？》，由澎湃新聞經(jīng)中信出版·鸚鵡螺授權(quán)發(fā)布。

細(xì)菌的存在時(shí)間遠(yuǎn)超人類(lèi)歷史，大約有35億年之久；它們的數(shù)量也比我們多，數(shù)不勝數(shù)。地球上細(xì)菌的數(shù)量比宇宙中星星的總數(shù)還要多，僅在人體內(nèi)就有約40萬(wàn)億。細(xì)菌生活的環(huán)境對(duì)其他生命形式來(lái)說(shuō)太過(guò)惡劣：有一些細(xì)菌生活在美國(guó)黃石國(guó)家公園的地?zé)釃娙獌?nèi)，能夠忍受將近沸點(diǎn)的高溫；還有些細(xì)菌則在北冰洋冰層下半英里（約地下800米）處蓬勃生長(zhǎng)。

細(xì)菌剛出現(xiàn)時(shí)的地球和現(xiàn)在看上去完全不同，因此細(xì)菌演化出令人印象深刻的能力，使得自己能夠克服困難并生存下去。考慮一下以下事實(shí)：細(xì)菌最初出現(xiàn)的時(shí)候，正是我們的星球上幾乎沒(méi)有氧氣的時(shí)候。當(dāng)一些細(xì)菌開(kāi)始釋放氧氣時(shí)，新的細(xì)菌演化出來(lái)，它們能夠更加有效地使用氧氣獲得優(yōu)勢(shì)。

它們對(duì)優(yōu)勢(shì)的追求（無(wú)論是留宿主一命，還是殺死宿主）從不間斷，也不可避免，甚至是達(dá)爾文式的追求。面對(duì)永無(wú)止境的生存和繁殖競(jìng)爭(zhēng)，隨著時(shí)間推移，細(xì)菌演化出一套高度復(fù)雜、多層級(jí)的防御機(jī)制，與外界的威脅和侵略者斗爭(zhēng)。這種防御機(jī)制對(duì)我們有利，因?yàn)閷?duì)我們有益的細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生化學(xué)物質(zhì)，幫助我們的免疫系統(tǒng)與感染對(duì)抗。這種機(jī)制不僅存在于腸道內(nèi)，還在肺部以及大腦中運(yùn)行。生活在我們腸道內(nèi)的上百萬(wàn)個(gè)細(xì)菌確保我們的消化功能正常，協(xié)助從食物中攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。但是，“侵略者”也包括抗生素（抗生素的英文“antibiotics”來(lái)源于兩個(gè)單詞，意思很簡(jiǎn)單，就是“抵抗微生物”），我們?cè)O(shè)計(jì)出抗生素，靶向殺死微小但強(qiáng)大的生命形式——抗生素能夠非常容易地傷害它們所定植的任何有機(jī)體。

我們可以將抗生素看作一種高度特異性武器，它靶向你身體內(nèi)的致病菌，而不是其他細(xì)胞?？股厥翘烊划a(chǎn)生的，同時(shí)科學(xué)家也已進(jìn)一步改良了這些“精密武器”，改良過(guò)程秉持著兩大目標(biāo)：一是殺死有害細(xì)菌，二是阻止它們自我復(fù)制。實(shí)現(xiàn)其中任何一個(gè)目標(biāo)，已經(jīng)被有害細(xì)菌感染、罹患致命疾病的患者都會(huì)有更好的存活機(jī)會(huì)。

現(xiàn)在想想不斷演化的細(xì)菌防御機(jī)制，它威脅著當(dāng)今療效最好的抗生素的使用前景。細(xì)菌最外層有一套防御系統(tǒng)——細(xì)胞壁，其功能好比重重戒備的城堡的城墻。在它后面有另一層墻壁，被稱(chēng)為內(nèi)膜。就像對(duì)著城堡嚴(yán)陣以待的軍隊(duì)那樣，意圖殺死細(xì)菌的抗生素可以試圖在防御性細(xì)胞壁和內(nèi)膜上開(kāi)洞，展開(kāi)大規(guī)模的正面攻擊。有些抗生素可以阻止細(xì)菌建造完整的細(xì)胞壁。如果它無(wú)法破壞“墻壁”，或者無(wú)法阻止細(xì)菌建造細(xì)胞壁，抗生素就會(huì)選擇趁細(xì)菌不注意，潛行進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部深處。它們利用細(xì)菌的天然孔隙和開(kāi)口進(jìn)入，或者通過(guò)脂質(zhì)包膜擴(kuò)散到細(xì)菌內(nèi)部。一旦打入細(xì)菌內(nèi)部，抗生素就只有一個(gè)主要目標(biāo)：攻擊細(xì)菌的命令和控制中心，即稱(chēng)作擬核的復(fù)雜且形狀不規(guī)則區(qū)域。這一神經(jīng)中心是細(xì)菌的“軟肋”。細(xì)菌進(jìn)行復(fù)制和存儲(chǔ)信息的機(jī)器，也就是它的DNA（脫氧核糖酸），就在擬核區(qū)內(nèi)。抗生素的準(zhǔn)星正對(duì)這一區(qū)域。

在數(shù)百萬(wàn)年的時(shí)間內(nèi)，細(xì)菌系統(tǒng)不斷演化，以抵御試圖破壞其細(xì)胞壁的抗生素。細(xì)菌通過(guò)遺傳突變實(shí)現(xiàn)演化，其中一些突變是隨機(jī)的，另一些則通過(guò)其他外來(lái)細(xì)菌獲得。這些突變由親代細(xì)菌傳給它們的后代，賦予后代細(xì)菌抵御抗生素進(jìn)攻的能力。

由突變提供的第一道防線(xiàn)強(qiáng)大得令人敬畏。任何對(duì)細(xì)菌構(gòu)成威脅的抗生素都需要穿透這兩層障礙——細(xì)胞壁和細(xì)胞膜。讓我們以對(duì)萬(wàn)古霉素有耐藥性的細(xì)菌為例，萬(wàn)古霉素是抗生素的“最后一道防線(xiàn)”，這種抗生素被用來(lái)治療致命感染，比如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），這是醫(yī)院中最嚴(yán)重、最可怕的耐藥性感染之一。萬(wàn)古霉素耐藥菌可以造出在結(jié)構(gòu)上與這種藥物能夠識(shí)別的結(jié)構(gòu)完全不同的細(xì)胞壁。結(jié)果會(huì)如何？萬(wàn)古霉素撞上這面無(wú)法識(shí)別的新墻壁，反彈回去，從而無(wú)法完成它的工作。

細(xì)菌的細(xì)胞能夠收縮邊界，降低細(xì)胞壁的滲透性。如此一來(lái)，就可以阻止特定抗生素進(jìn)入神經(jīng)中心，或者嚴(yán)格限制其進(jìn)入的數(shù)量。如果只有一小部分抗生素成功進(jìn)入，抗生素殺死細(xì)菌或者阻止細(xì)菌復(fù)制的可能性就會(huì)小得多。

有效突破首道防線(xiàn)的抗生素，會(huì)面對(duì)第二道防線(xiàn)。細(xì)菌擁有最復(fù)雜的掃蕩和驅(qū)逐威脅機(jī)制之一。該機(jī)制要用到被科學(xué)家稱(chēng)作“主動(dòng)外排泵”的結(jié)構(gòu)。這類(lèi)外排泵的工作原理類(lèi)似反向的真空吸塵器。這些微小的泵位于細(xì)胞膜上，它們把抗生素泵出細(xì)胞。在某些情況下，細(xì)菌DNA的特異突變能夠產(chǎn)生許多這類(lèi)掃蕩抗生素的外排泵。

但是，外排泵并不是細(xì)菌的最后一道防線(xiàn)。如果抗生素逃過(guò)了外排泵，細(xì)菌還有類(lèi)似大型切割刀一樣的酶，可以將抗生素分子割斷，讓它變得對(duì)細(xì)菌不再具有危害性?？股刂挥性谧陨硗暾那闆r下才能發(fā)揮效果。最有名的“切割刀”是β–內(nèi)酰胺酶。這種酶會(huì)攻擊并切割β–內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，而這類(lèi)抗生素是最大、最廣泛使用的抗生素家族之一。青霉素及其衍生化合物都屬于這一家族，如果它們被切割成碎片，就失去了療效。

細(xì)菌防御機(jī)制還有另外一個(gè)策略：讓抗生素?cái)y帶額外貨物，從而讓它失效。細(xì)菌將化學(xué)基團(tuán)添加到抗生素分子中，讓抗生素分子變得巨大無(wú)比，難以通過(guò)前進(jìn)路途中的縫隙和窟窿抵達(dá)其目的地——擬核區(qū)域?？股胤肿有枰３忠欢ǖ拇笮?、形狀和形態(tài)，才能擊中靶標(biāo)。請(qǐng)把它想象成微型導(dǎo)彈，在爆炸之前，它需要登陸堡壘深處，進(jìn)入毫無(wú)守衛(wèi)之地。如果增加導(dǎo)彈的尺寸，它就無(wú)法擊中目標(biāo)，也就失效了。這正是一些細(xì)菌采用的策略。

同時(shí)，細(xì)菌還有其他更加驚人的防御策略：一些抗生素耐藥菌能夠改變靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)或者形狀。進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部的抗生素往往致力于尋找特定的形狀和尺寸，它們無(wú)法識(shí)別出改變后的靶標(biāo)，因此也無(wú)法完成任務(wù)。

細(xì)菌享受著一種不太明顯的好處。在沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室、沒(méi)有跨國(guó)合作、沒(méi)有基金贊助，也沒(méi)有幾代科學(xué)家幸運(yùn)地推動(dòng)前代科學(xué)家的研究進(jìn)展和思路的情況下，細(xì)菌管理著自身所有的演化機(jī)制，發(fā)展出更有利的防御和復(fù)原能力。它們喜歡簡(jiǎn)單得多的決策鏈。簡(jiǎn)言之，細(xì)菌的功能就是吸收營(yíng)養(yǎng)并復(fù)制自身，這取決于指令鏈。細(xì)菌DNA位于擬核內(nèi)，也就是細(xì)菌內(nèi)部形狀不規(guī)則的區(qū)域。DNA擁有展開(kāi)基礎(chǔ)進(jìn)程的所有必要信息，從復(fù)制到代謝一應(yīng)俱全。更重要的是，這種DNA還擁有在細(xì)胞內(nèi)創(chuàng)造蛋白質(zhì)的信息。蛋白質(zhì)由氨基酸分子構(gòu)成，是埋頭執(zhí)行細(xì)胞功能的主要?jiǎng)趧?dòng)力。蛋白質(zhì)發(fā)揮著重要的功能，比如在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，合成重要分子。

一些抗生素靶向這條從DNA發(fā)送給蛋白質(zhì)的指令鏈，目的是破壞這一自然過(guò)程，從而導(dǎo)致細(xì)菌的細(xì)胞死亡。為了避開(kāi)這種攻擊，一些細(xì)菌已經(jīng)創(chuàng)造出另外一條指令鏈，也就是說(shuō)，它們創(chuàng)造出替代性蛋白質(zhì)，來(lái)執(zhí)行生存和復(fù)制所需的必要功能。抗生素最終靶向的是原始蛋白質(zhì)，而不是新蛋白質(zhì)，就這樣讓細(xì)菌逃過(guò)一劫。（MRSA就是具有這種特征的細(xì)菌，它們?cè)獾娇股丶籽跷髁值墓魰r(shí)，就用一條新的通路讓自己存活下來(lái)。）細(xì)菌的多層防御機(jī)制是自然界最古老的創(chuàng)造之一，一直在演化，并讓人感到意外。在與人類(lèi)共同演化發(fā)展的歷史長(zhǎng)河中，每一個(gè)節(jié)點(diǎn)它們都領(lǐng)先我們一步，這給人類(lèi)帶來(lái)了災(zāi)難性后果。以目前的速度發(fā)展下去，當(dāng)我們的抗生素不再奏效時(shí)，后果會(huì)越發(fā)嚴(yán)峻。一旦發(fā)生，像剖宮產(chǎn)或者門(mén)診外科手術(shù)這樣的常規(guī)操作可能會(huì)導(dǎo)致無(wú)法醫(yī)治的感染。

《耐藥菌小史：一場(chǎng)抗生素與病原體之間的漫長(zhǎng)斗爭(zhēng)》，[巴基斯坦]穆罕默德·H.扎曼著，金燁譯，中信出版集團(tuán)·鸚鵡螺2021年5月。