癌癥不僅是演化問題，也是人體中的生態(tài)問題

【編者按】

《狡猾的細胞：癌癥的進化故事與治愈之道》是一本幫助我們理解癌癥的入門讀物，將癌癥的歷史、當(dāng)下與未來娓娓道來，同時提供了看待和理解癌癥的新視角。

在談?wù)摪┌Y到底是如何產(chǎn)生的時候，我們往往不太會想到進化。但實際上，進化與癌癥如影隨形，進化塑造了生命，進化也同樣創(chuàng)造出了癌癥。該書就是著眼于此，來介紹如何理解癌癥的起源和演變的，并告訴我們，研究者正在研究出更有效的、更具革命性的癌癥治療方案。本文摘編自該書第五章《癌細胞的隱秘世界》，主要介紹了腫瘤微環(huán)境的形成問題，由澎湃新聞經(jīng)中信出版·鸚鵡螺授權(quán)發(fā)布。

根據(jù)喬爾·布朗的說法，癌細胞很像松鼠。布朗是一位生態(tài)學(xué)家，現(xiàn)在也是一位癌癥生物學(xué)家，他喜歡松鼠，也喜歡拿生態(tài)環(huán)境來做類比。癌細胞和松鼠一樣，需要賴以生存的各種資源，也需要面對生存環(huán)境中的各種威脅。所有生物都需要獲得生存資源并同時避免威脅。不管你是哪種生物，能否找到足夠的生存資源并避免威脅決定了你能否生存并繁衍。

就像松鼠一樣，癌細胞必須在它們的生存環(huán)境中活下去，這就意味著它們需要尋找食物、保護自己，而且要比它們的天敵跑得更快（或者頭腦更聰明）。就像自然界中不斷演化的生物一樣，在這個過程中做得更好的癌細胞可以活得更好，留下更多的子代細胞。

在前幾章當(dāng)中，我探討了從癌細胞的角度來看待癌癥的好處：這樣可以更好地了解其優(yōu)缺點，預(yù)測它們可能如何演變，以及——最重要的是——最終找到預(yù)防和治療癌癥的途徑。而在我們審視癌細胞在其中演化的世界時，從癌癥的角度出發(fā)思考問題也大有裨益。我們的身體是癌細胞生存、死亡并且隨著時間而變化的生態(tài)系統(tǒng)。從癌細胞的角度來看，我們的身體能夠為它們提供不斷增殖所需的原料，但同時我們的免疫系統(tǒng)也會威脅到它們的生存。我們的組織、我們的血液，甚至我們的身體用來共享信息的信號系統(tǒng)，都可以為癌細胞所用，提高它們的生存能力，并幫助它們更快地繁殖。我們的器官就像癌細胞可以開疆?dāng)U土、不斷殖民的新大陸，我們的血液供應(yīng)就像滋養(yǎng)它們的河流系統(tǒng)，我們的免疫細胞就像掠食者，癌細胞如果要生存，必須要比免疫細胞高出一籌，或者避免與它們正面沖突。

在這一章當(dāng)中，我將從生態(tài)學(xué)的角度審視癌癥，探討癌細胞的演化歷程——首先靠坑蒙拐騙從多細胞生物體內(nèi)獲取生存資源，然后是個體癌細胞之間相互協(xié)調(diào)和合作，更好地利用多細胞生物的身體。它們演化出促進血管生成的信號，穿過生物體內(nèi)的各種膜結(jié)構(gòu)，并通過轉(zhuǎn)移開拓新的殖民地并塑造新的生態(tài)環(huán)境。細胞作弊和合作在多細胞生物體內(nèi)的生態(tài)環(huán)境中同時發(fā)生。癌癥不僅是個演化問題，也是人體當(dāng)中的生態(tài)問題。

癌細胞生存和演化的環(huán)境是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，由實體基礎(chǔ)設(shè)施（包括構(gòu)成細胞外基質(zhì)的膠原蛋白和酶）、其他細胞（包括癌細胞和正常細胞）、生存資源（來自血細胞和其他細胞）和威脅因素（比如要吃掉它們的免疫細胞）組成。這個生態(tài)系統(tǒng)（通常被稱為腫瘤微環(huán)境）影響著癌細胞的演化和行為方式。隨著癌癥的進展，癌細胞耗盡資源、誘導(dǎo)血管構(gòu)建，并劫持附近組織中的正?！爸С旨毎保ɡ缁|(zhì)細胞）為己所用，從而改變了腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境中的這些變化可以改變癌細胞的演化和行為方式，從而形成了腫瘤生態(tài)學(xué)與癌癥演化之間的反饋循環(huán)。

腫瘤微環(huán)境的變化通過兩種主要方式影響癌癥的進展：一是改變細胞在腫瘤內(nèi)部的演化過程，二是改變癌細胞內(nèi)部的基因表達。首先，不同的腫瘤微環(huán)境能夠影響癌癥的演化軌跡，因為它們使得其中所有細胞的生存和繁殖前景都發(fā)生了變化，從而可能導(dǎo)致整體癌前細胞群體的演化，選擇出更像癌細胞的細胞。其次，不同的生存環(huán)境能夠改變細胞的基因表達狀態(tài)。基因表達的這些變化會影響細胞的行為，令其在不同的環(huán)境中產(chǎn)生不同的生理功能。例如，低氧環(huán)境中的細胞會上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子（之所以被稱為缺氧誘導(dǎo)因子，是因為它們的表達是由缺氧或低氧條件引起的）的表達。這些缺氧誘導(dǎo)因子能夠改變癌細胞的行為方式，提高它們的移動能力，向血管發(fā)出信號，或者改變它們的新陳代謝狀態(tài)。

腫瘤微環(huán)境方面的最早的一些研究結(jié)果表明，如果把癌細胞置于存在正常細胞的環(huán)境中，癌細胞的行為能夠表現(xiàn)得像正常細胞一樣。在正常的微環(huán)境中，這些癌細胞從鄰居細胞那里獲得的信號可以使它們的基因表達處于某種狀態(tài)，讓它們像正常細胞一樣行事。癌癥不僅僅與細胞內(nèi)的基因突變有關(guān)，而且與它們自身所創(chuàng)造并生活于其中的微環(huán)境（例如，它們的鄰居細胞是會抑制它的癌變行為，還是助紂為虐、再添一把火）是分不開的。

腫瘤微環(huán)境在控制癌癥方面的中心地位也是癌癥“組織結(jié)構(gòu)場理論”的主要思想，該理論最初是作為體細胞突變理論（假定癌癥源于基因突變）的競爭理論而被提出來的。但這兩個理論框架并非互不相容：基因突變和腫瘤微環(huán)境在腫瘤的進展過程中相互作用，它們能夠抑制癌癥，也能夠促進癌癥。

癌前細胞能夠在體內(nèi)站穩(wěn)腳跟，通常是因為它們所處的微環(huán)境正好有利于其生長，這樣的環(huán)境有時被稱為腫瘤促進微環(huán)境。腫瘤促進微環(huán)境可能出現(xiàn)在靠近血管或器官內(nèi)激素或其他生長因子水平較高的組織區(qū)域。這些環(huán)境為癌細胞提供了可以使用的資源和生長因子。傷口和組織損傷也有助于產(chǎn)生腫瘤促進環(huán)境：它們都可以觸發(fā)傷口愈合反應(yīng)，向相鄰細胞發(fā)出信號使得它們快速再生，以愈合傷口。我們在前幾章中已經(jīng)看到，這種愈合反應(yīng)可以為癌細胞創(chuàng)造一個茁壯成長的環(huán)境。傷口愈合信號是腫瘤生態(tài)學(xué)與其演化動力學(xué)之間正反饋循環(huán)的一個例子。

隨著癌癥的進展，腫瘤微環(huán)境也在變化。早期，癌細胞大多只是利用腫瘤微環(huán)境中所存在的資源。在癌癥進展的后期，癌細胞通過演化，獲得了發(fā)出新血管生長信號的能力，有助于把新的營養(yǎng)資源輸入腫瘤環(huán)境中。這些血管可以提供氧氣和營養(yǎng)，促進腫瘤的生長。此外，癌細胞可以“收編”與其相鄰的基質(zhì)細胞，讓它們?yōu)樽约禾峁┥L和生存信號，建立起有利于自身增殖的據(jù)點。

在癌癥的進展過程中，腫瘤微環(huán)境中發(fā)生的另一個重要變化是免疫細胞的增多。與健康組織相比，腫瘤吸引的免疫細胞往往要多得多。我們已經(jīng)看到，免疫細胞有助于控制癌細胞，但有時也會被癌細胞劫持，反倒成了癌細胞的幫兇。慢性炎癥是腫瘤微環(huán)境的共同特征之一。前面描述過，癌細胞能夠利用諸如傷口愈合反應(yīng)過程中的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，向免疫細胞發(fā)出信號，促使它們產(chǎn)生生長因子、存活因子和血管生成因子。癌細胞也可以招募調(diào)節(jié)T細胞，這些免疫細胞負責(zé)在危險消除的時候終止免疫反應(yīng)。如此，癌細胞可以利用調(diào)節(jié)T細胞保護自己免受免疫系統(tǒng)的追殺，為自己營造一個安全的生存環(huán)境。這就像癌癥在操縱這些調(diào)節(jié)T細胞，告訴免疫系統(tǒng)：“這里沒什么好看的，去別的地方看看吧”，或者“這些不是你要找的細胞”。

腫瘤微環(huán)境的所有這些方面都可以放到生態(tài)學(xué)的語境中理解：身體的生態(tài)和癌細胞的生態(tài)相互作用。這些生態(tài)過程塑造了癌細胞在體內(nèi)演化的方式，也塑造了癌細胞的基因表達狀態(tài)。自然界中的許多生態(tài)過程與癌癥微環(huán)境中的生態(tài)過程有相似之處，包括生態(tài)位構(gòu)造、分散演化、生命史演變，甚至公地悲劇以及其他類似的社會困境。了解癌癥給人體生態(tài)系統(tǒng)所帶來的變化，以及癌細胞在這個生態(tài)系統(tǒng)中的演化方式，不但對于理解癌細胞如何演化出欺騙行為至關(guān)重要，而且對于了解腫瘤細胞如何相互合作，從而更好地讓身體環(huán)境為自己所用也至關(guān)重要。

《狡猾的細胞：癌癥的進化故事與治愈之道》，[美]雅典娜·阿克蒂皮斯著，李兆棟譯，中信出版集團·鸚鵡螺2021年6月。