衰老可以依靠藥物延緩嗎？

【編者按】

世界人口老齡化是21世紀人類面臨的最重要問題之一。根據(jù)《2019年世界人口數(shù)據(jù)展望報告》，到2050年，65歲以上人口的數(shù)量可能將達到5歲以下兒童數(shù)量的兩倍多，而且還將繼續(xù)增長，這種情況對社會造成的壓力已經(jīng)非常明顯。

為什么我們會變老？幾個世紀以來，科學家們一直在追問，但至今仍未達成一致。無數(shù)相關(guān)理論爭相涌現(xiàn)，有人認為我們的身體只是因為生活的顛簸而磨損，就像鞋子會穿舊、汽車會生銹一樣；還有人相信衰老和死亡是由基因設定和控制的。

在《借來的時光》一書中，蘇·阿姆斯特朗講述了科學家如何探索并試圖理解衰老的機制，如何尋找延緩衰老、預防與衰老相關(guān)的嚴重疾病的方法。她專注于內(nèi)因來尋找答案：隨著時間的流逝，我們身體中最基礎的細胞和基因水平發(fā)生了什么變化，為什么我們的皮膚會隨著年齡的增長出現(xiàn)皺紋，為什么我們的傷口愈合時間比小時候要長得多，為什么我們在談話的關(guān)鍵時刻會突然說不出話來。本文摘編自該書，由澎湃新聞經(jīng)上海教育出版社授權(quán)發(fā)布。

你可能已經(jīng)聽說了一條消息：吃黑巧克力有益健康。而另一條關(guān)于紅酒的消息則能給著名的“法國悖論”提供答案，即為什么法國人盡管（明顯）喜歡享受美食，但心臟病發(fā)病率卻如此之低？這兩條消息背后的“神秘”成分其實是白藜蘆醇（resveratrol），一種從許多植物——特別是紅葡萄、藍莓、桑葚、卡百利和花生——中天然提取的化合物，可以抵御侵入體內(nèi)的微生物和真菌。

關(guān)于巧克力和紅酒的這兩種說法都是在城市人群中十分流行的神話，因為你首先必須胡吃海塞弄壞自己的胃口，才能保證攝入的白藜蘆醇達到有益健康的劑量。然而，白藜蘆醇是中國和日本傳統(tǒng)醫(yī)學中的一種成分，研究人員從20世紀90年代初就開始對它產(chǎn)生了興趣，當時美國康奈爾大學的兩位植物科學家首次提出，白藜蘆醇可能是讓法國人保持心臟健康的重要因素，于是媒體對此大肆宣傳，鼓吹人們在飲食方面如果稍微放縱一下，反而有益自己的健康。

盡管他們只是大肆進行商業(yè)宣傳而已，但還是有效地吸引了科學家們的興趣。于是世界各地的實驗室都對此展開研究，他們很快就發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以延長包括酵母、果蠅、蠕蟲、老鼠和魚在內(nèi)的諸多模型生物的壽命。這種化合物因其在人體內(nèi)具有潛在的抗癌和抗氧化特性，并且能對新陳代謝、大腦血流量（當然還包括心臟）產(chǎn)生影響而成為人們廣泛研究的對象。曾經(jīng)有一名研究人員以酵母作為實驗對象，但研究結(jié)果讓他如此振奮，以至于他自己開始服用白藜蘆醇補充劑，甚至把它推薦給自己的家人服用。在2004年，他還成立了一家小型生物技術(shù)公司，開發(fā)基于白藜蘆醇的藥物，以預防多種與年齡相關(guān)的疾病，并希望延長人類的壽命。這家名為Sirtris的公司于2008年被葛蘭素史克公司收購。但在臨床試驗中，一些人出現(xiàn)惡心、腹瀉和腎臟問題，加上相關(guān)研究沒有取得進展、人們對該化合物的作用模式產(chǎn)生懷疑以及出于安全考慮等原因，該公司于2013年宣告倒閉。

但是人們對白藜蘆醇的興趣并沒有隨著這家公司的倒閉而一起消失。Sirtris公司的失敗給我們帶來的啟示是，研究人員需要做更多的工作來理解這種化合物是如何真正發(fā)揮作用的，并提煉出具有預期效果的成分。3位英國老年學專家——?？巳卮髮W的洛娜·哈里斯（Lorna Harries）、布萊頓大學的理查德·法拉格和利茲·奧斯特勒（Lizzy Ostler）——正是用白藜蘆醇這種“鈍器”提煉出了一些化合物。2017年，這3位科學家宣布了他們對化合物的研究結(jié)果：它們幫助衰老細胞成功地恢復了活力。科學家們正在研究所謂的“RNA剪接因子”，它們是細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)碎片，就像一把小小的剪刀，負責編輯由激活基因發(fā)送給細胞機器的指令帶，從而制造能夠執(zhí)行任務的蛋白質(zhì)。然而隨著我們年齡的增長，剪接因子在執(zhí)行編輯任務時變得越來越馬虎，導致傳達給蛋白質(zhì)制造機器的指令越來越不精確，于是基因的功能以及細胞的活性也相應地受到損害。這被認為是導致老年人身體虛弱以及其他與衰老相關(guān)的疾病的原因。

衰老細胞的一個特殊特征是，隨著產(chǎn)生它們的基因功能出現(xiàn)異常，一些RNA剪接因子的工作效率就會下降，甚至完全喪失。但是研究人員想知道，這種缺陷能得到糾正嗎？如果能夠糾正，那么糾正之后能達到什么效果？人們已經(jīng)知道白藜蘆醇會影響許多不同的細胞機制，包括RNA剪接，因此該團隊制造了基于天然產(chǎn)物的化合物，優(yōu)先用它來研究這一機制，并將其應用于培養(yǎng)的衰老細胞。結(jié)果令人震驚?！拔液喼辈桓蚁嘈?，”在?？巳氐膶嶒炇夜ぷ鞯囊镣蕖だ欣祝‥va Latorre）說，“這些衰老細胞看起來就像年輕細胞一樣。這簡直像在表演魔術(shù)?！崩欣锥啻沃貜退膶嶒灒源_定實驗結(jié)果沒有差錯，但每次結(jié)果都很明顯。幾小時之后，原本松弛無力的衰老細胞變得活躍起來，截短的端粒得到修復，細胞又開始生長。

“這是我們努力讓人們不但擁有正常壽命，并且要保證他們一生健康而跨出的第一步?！惫锼拐f，“隨著年齡的增長，制造RNA剪接因子的基因會被關(guān)閉。但我們的數(shù)據(jù)表明，使用化學物質(zhì)將這些基因重新開啟，可能是一種讓衰老細胞重新恢復功能的治療手段?！?/p>

但是，在實驗室取得令人興奮的研究成果是一回事，而讓這些成果變成可以擺放在藥柜中的藥物，從而讓我們?nèi)祟惪梢员３纸】祷蛏畹酶篮?，則是另一回事。二者之間，有一條漫長而艱難的道路。例如，《英國皇家藥學會》（Royal Pharmaceutical Society）雜志上發(fā)表的一份對藥物開發(fā)和批準過程所進行的分析，得出了一個發(fā)人深省的結(jié)論，即“在實驗室里開發(fā)出來的化合物，每2.5萬種中只有25種能在人體中進行測試，最后只有5種能夠上市，但其中只有一種能夠收回投資”。美國的損耗率與之相似，食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，簡稱FDA）關(guān)于藥物開發(fā)和批準的規(guī)章制度多年來變得越來越嚴格。例如，到20世紀90年代中期，一種新藥通常必須在60多次臨床試驗中對近5000人進行測試才能獲得批準，而1980年只須在1500人中進行30次臨床試驗就行了。在實驗室里看起來很有希望的化合物中，只有大約1/1000的化合物能夠立即投入使用。

如果要繞過將新藥推向市場這一令人痛苦的、緩慢且不確定的過程，一種方法是尋找已經(jīng)在藥柜中的藥物，看它們是否可能擁有比治療初衷更廣泛的用途。這被稱為藥物的“再利用”（repurposing），其中不乏豐富多彩的例子。比如，疊氮脫氧胸苷是在20世紀60年代中期開發(fā)出來的一種抗癌藥物。然而到了1985年，科學家們在四處尋找藥物阻斷艾滋病病毒的可怕傳播時，發(fā)現(xiàn)該藥物具有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的特性。于是它成為第一種獲準治療艾滋病病毒感染的藥物，并且在積極的艾滋病活動家的猛力助推下，其上市的時間創(chuàng)下了歷史紀錄：該藥物于1987年上市，并改名為“齊多夫定”（AZT）。

作為增強性能力的一種輔助藥物，萬艾可（Viagra）被全球數(shù)百萬男性服用，但它開始只是作為心絞痛（與心臟問題相關(guān)的胸痛）的治療手段，然而當參與臨床試驗的男性報告稱服用該藥讓他們勃起有力且持久不泄時，萬艾可很快就找到了新的用途（在試驗結(jié)束時，一些參與者明顯不愿意交回他們手中剩下的藥物）。此外還有沙利度胺（thalidomide）。這種藥物在20世紀50年代末和60年代被孕婦用來治療晨吐，結(jié)果導致新生兒出現(xiàn)嚴重的先天缺陷，但它最初只是被開發(fā)作為鎮(zhèn)定劑和安眠藥。盡管沙利度胺讓很多家庭生活蒙上陰影并因此而卷入煩人的官司，但如今它被冠以各種名稱，用于治療麻風病引起的并發(fā)癥，即ENL（麻風結(jié)節(jié)性紅斑），其特征是形成極其疼痛的大癤子并引發(fā)嚴重的炎癥。然而沙利度胺被發(fā)現(xiàn)對這種疾病具有療效純屬偶然。泰德·阿什伯恩（Ted Ashburn）和卡爾·托爾（Karl Thor）在為《自然》雜志撰寫的一篇關(guān)于藥物再利用的評論文章中，講述了在1964年一位法國醫(yī)生雅各布·謝斯金（Jacob Sheskin）如何在藥柜里四處翻尋，試圖找出一種藥物來治療一位因罹患ENL而痛得好幾個星期無法睡覺的麻風病人。他無意中翻到了沙利度胺，于是就給這位病人服用了一劑，然而令他吃驚的是，這種藥不僅讓病人睡了一夜好覺，似乎還消除了令他痛苦的潰瘍。謝斯金隨后在對ENL麻風病人的雙盲試驗中證實了沙利度胺的有效性。然后到了20世紀90年代中期，這種藥物又被發(fā)現(xiàn)能抑制血管的生長，于是今天它被用來治療某些依賴自身血液供應來生存和擴散的癌癥。由于沙利度胺在臨床試驗中經(jīng)過廣泛測試，并且針對麻風病具有療效，它在2012年獲得美國食品和藥物管理局的批準，可以用來治療多發(fā)性骨髓瘤（一種白細胞癌），這樣它的估計成本僅為4000萬—8000萬美元，相比之下，將一種全新藥物推向市場通常需要20億美元甚至更多。

僅僅在過去的10年里，藥物的再利用真的開始流行起來，許多藥物已經(jīng)以這種方式進入了市場。迄今為止，在對治療衰老的藥物進行測試方面，下面這個項目思路清奇、獨一無二，可謂開了歷史的先河，那就是讓藥物直接產(chǎn)生于上市過程的初期，而不是產(chǎn)生于與衰老相關(guān)的任何一種疾病當中。該項目的首字母可以縮寫成TAME（Targeting Ageing with Metformin，基于二甲雙胍而針對衰老的研究），是2013年一群研究衰老的科學家在西班牙農(nóng)村一座從中世紀城堡改造而成的酒店里，經(jīng)過深入討論之后才構(gòu)想出來的科研工作，目的是討論如何將他們的研究成果帶到診所?，F(xiàn)在，科學家們正忙于籌集資金，準備為二甲雙胍——目前世界上使用最廣泛的抗糖尿病藥物——展開一場以安慰劑作為對照的臨床試驗，該試驗將涉及美國各地約3000名65—79歲的老人和14個調(diào)查中心，預計將持續(xù)約6年的時間。其中一半的參與者將服用二甲雙胍，而另一半?yún)⑴c者則接受安慰劑。

TAME團隊中有一批令人印象深刻的老年學專家，由紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院衰老研究所主任尼爾·巴茨萊（Nir Barzilai）領(lǐng)導。巴茨萊于1955年出生于海法，在以色列長大，是一個個子矮小、身體結(jié)實的男人，留著一頭濃密的鐵灰色頭發(fā)，眼睛幾乎永遠在厚厚的眼鏡后面笑成一條縫。他熱情洋溢，很有幽默感，總是朝著自己的目標不斷前進。

巴茨萊人生經(jīng)歷中的最后一個職位是在以色列軍隊中擔任醫(yī)師。作為特種部隊的一員，他參加了1976年7月對烏干達恩德培機場的突襲活動，這次襲擊是為了營救102名以色列乘客，他們在從特拉維夫飛往巴黎的一架法航飛機上被兩名巴勒斯坦人和兩名德國左翼團體成員劫持。巴茨萊后來擔任了一段時間以色列軍隊的首席醫(yī)官，大部分時間都是乘坐直升機巡邏。后來他告訴《科學》雜志，這樣的經(jīng)歷讓自己領(lǐng)悟了很多生活教訓?！白钪匾氖悄阋庾R到你可以做很多事情！如果你不害怕的話，你可以做很多事情。”當時我在紐約的一個老年學會議上設法和巴茨萊交流了一會兒。他告訴我，自己在很早的時候就對衰老現(xiàn)象感興趣了?！爱斘?3歲的時候，我和我的祖父一起散步……那時我每個星期六早上都和他一起散步，他會告訴我他年輕時發(fā)生的一些故事。當時我想：‘他幾乎連路都走不動了……他還要給我說什么呢！’”說到這里他笑了。“你知道，人們總說年輕人富有想象力，我想在某種意義上，他們這樣說是對的。但是你知道嗎，當你看到你的祖父母時，你不會期待自己將來也經(jīng)歷同樣的命運。你更可能會想：‘哦，他們一定永遠都是那樣，而我們和他們不一樣，對嗎？’”

雖然年齡一直是治療患者的重要參考點，但當巴茨萊取得醫(yī)生資格時，人們對于把衰老作為一個研究課題并不是很感興趣。因此，當他在20世紀80年代后期接受耶魯大學的獎學金時，他專注于研究新陳代謝，因為他知道隨著我們年齡的增長，新陳代謝系統(tǒng)會發(fā)生巨大的變化。在他研究的那些對控制血糖有效的藥物當中，有一種就是二甲雙胍，當時他還不知道這種藥物在大約30年后的衰老研究中會發(fā)揮什么重要作用。

二甲雙胍源自一種像羽扇豆的植物——山羊豆（Galega officinalis），通常被稱為山羊草或法國紫丁香，原產(chǎn)于中東，現(xiàn)已在歐洲和亞洲西部邊緣本地化，但在美國則被認為是一種入侵雜草。這種植物已經(jīng)在民間醫(yī)學中使用了幾個世紀，通常作為治療尿頻的藥物，而尿頻是患糖尿病的一個明顯跡象，其衍生物二甲雙胍在20世紀20年代首次被發(fā)現(xiàn)在兔子體內(nèi)具有降低血糖的作用。第一個在人體內(nèi)測試二甲雙胍的是吉恩·斯特恩（Jean Sterne），他是法國醫(yī)生和糖尿病專家，在1957年發(fā)表了令人印象深刻的研究成果。第二年，二甲雙胍首先獲準在英國使用，然后相繼在其他國家也獲準使用。盡管美國直到1994年才最終批準使用這種藥物，但如今二甲雙胍已經(jīng)是全世界控制2型糖尿病血糖的首選藥物。并且它是一種仿制藥，每劑的成本只要幾便士或幾美分，每年產(chǎn)量達到數(shù)萬噸，主要廠家是那些設在印度的制藥廠。

近年來，二甲雙胍開始顯示出對糖尿病以外的疾病也有療效。研究人員發(fā)現(xiàn)，它不僅顯著延長了包括蠕蟲和老鼠在內(nèi)的模型生物的壽命，還改善了它們的健康和活力。2014年，英國的一項回顧性研究表明，它對人類也有類似作用。這項研究的最初目的是比較二甲雙胍和另一種一線藥物對糖尿病的療效。研究人員借助國民健康服務體系在2000年臨床實踐中所獲得的大量信息，觀察了大約7.8萬名接受二甲雙胍治療的糖尿病患者、1.2萬名接受另一種一線藥物治療的糖尿病患者以及9.05萬名經(jīng)過仔細匹配的無糖尿病對照組的存活率。結(jié)果令他們驚訝，因為服用二甲雙胍的糖尿病患者的存活率不但比服用其他藥物的患者高得多，而且明顯高于非糖尿病患者的對照組，這表明二甲雙胍對衰老現(xiàn)象具有普遍的改善作用。

科學家們對二甲雙胍的作用機制還有很多方面要做進一步了解，但他們認為二甲雙胍的主要作用是增強細胞內(nèi)一種酶的活性，而這種酶能抑制葡萄糖轉(zhuǎn)化為能量的過程，從而起到類似熱量限制的效果，具有減少氧化損傷和降低炎癥等各種好處。由于觀察到的證據(jù)顯示該藥有望用于預防或控制腫瘤，癌癥研究團體已經(jīng)在對它進行大量臨床試驗?，F(xiàn)在，隨著TAME研究的深入開展，人們希望它能在更多涉及衰老的領(lǐng)域發(fā)揮自己的作用。

然而，二甲雙胍并不是這項開創(chuàng)性研究中被考慮的唯一藥物。史蒂文·奧斯塔德是這個團隊的一名成員（我們之前見過他馴服獅子以及研究軟體動物“明”等長壽動物），他對《科學》雜志說，他贊成使用雷帕霉素，“因為動物實驗的結(jié)果非常驚人”。盡管二甲雙胍在許多方面不像雷帕霉素那樣令人印象深刻，但它有著長期的、極為可靠的安全記錄，而林恩·考克斯和朱迪思·坎皮西在實驗室中用于恢復衰老細胞活力的雷帕霉素則或多或少帶有一些嚴重副作用。“尼爾說，我們不能在第一次試驗中出現(xiàn)任何傷亡事件?！眾W斯塔德補充道，“我想，從戰(zhàn)略上來說，他是對的。”選用這種策略非常重要，因為測試藥物延緩衰老的有效性不是TAME試驗的主要目的。

那么TAME試驗的主要目的是什么？正如你到目前為止所讀到的一切內(nèi)容所證明的那樣，老年學專家在理解我們隨著年齡的增長身體會發(fā)生什么變化方面取得了巨大的進步。但他們在將所學到的知識轉(zhuǎn)化為臨床有效的藥物時面臨巨大障礙，因為衰老本身并沒有被我們大多數(shù)人——當然也沒有被藥品機構(gòu)或健康保險公司——視為一種疾病，所以它不是一種合理的干預目標。由于沒有明確的市場，那些大型制藥公司——它們是唯一具有真正影響力的公司——缺乏參與藥物開發(fā)的動力。巴茨萊和他的同事們認為，打破僵局需要藥品監(jiān)管當局明確承認衰老是一種可以改變的醫(yī)療狀況，從而盡量讓那些困擾老年人并耗盡醫(yī)療預算的痛苦癥狀延緩出現(xiàn)?！督】凳聞铡菲诳?em>Health Affairs）在2013年刊登的一篇論文指出，通過干預衰老進程本身，僅美國就可以在50年內(nèi)節(jié)省約7.1萬億美元（并為個人多購買約2.2年的壽命）。

我們最初在第2章看到的倫敦大學學院遺傳學家戴維·杰姆斯則評論說：“這種方法的好處在于它避免了在治療衰老相關(guān)疾病時出現(xiàn)徒勞無功的可怕后果?！薄笆紫?，這些疾病一旦形成，就很難治療，但在某種意義上，你也發(fā)覺它們屬于一種衰老綜合征。我媽媽就是醫(yī)生試圖只針對個體疾病本身進行治療，但相對沒有取得預期效果的典型例子。她上了年紀之后健康狀況很差，差點兒死于心血管疾病，于是醫(yī)生設法調(diào)整了她的藥物，讓她從死亡的邊緣恢復過來。曾經(jīng)有一段時間她的狀況很好，但是后來她還是得了乳腺癌和癡呆癥。所以你基本上只是在治好一種癥狀之后，卻發(fā)現(xiàn)它其實是被其他癥狀取代了而已?！彼^續(xù)說道，“但如果你能尋找出現(xiàn)一系列疾病的根本原因，你就可以把它們?nèi)紦趸厝ィ@就是你在動物模型中所看到的情形?！?/p>

2015年，包括巴茨萊和奧斯塔德在內(nèi)的TAME小組的核心代表前往華盛頓州特區(qū)邊緣的馬里蘭州銀泉地區(qū)，他們在那里將臨床試驗案例提交給美國食品和藥物管理局檢查。在場的每一個人都熟悉二甲雙胍的安全性，并且這種藥物也是他們的攻城錘。他們只想以這種方式提供“原理論證”，即證明衰老是一個值得攻克的研究目標。他們與美國食品和藥物管理局的會面如此重要，以至于代表們（全部由學術(shù)科學家組成，其中沒有任何大型制藥公司的代表）事先在附近的一家酒店對自己的論辯方式做了仔細排練。由于研究衰老現(xiàn)象容易讓人聯(lián)想起兜售長生不老夢想的庸醫(yī)和江湖騙子，同時大多數(shù)普通人又對老年疾病諱莫如深，這讓代表小組為如何描述二甲雙胍的使命而倍感苦惱。

他們覺得，解決方案是避免直接將衰老作為治療目標，而是將其包裝成所謂的“并存疾病”（co-morbidities），換句話說，將衰老描述為一種綜合征，其中包括很多往往發(fā)生在晚年的疾病。因此，代表們告訴美國食品和藥物管理局，TAME研究將測量在試驗期間，個體參與者會在多長的時間里新形成一種或多種與衰老相關(guān)的疾病（心臟病、癌癥、癡呆癥）或者死亡。巴茨萊在與美國食品和藥物管理局人員會面后不久對《科學》雜志說：“即使在大家的腦海中，以及在我自己的腦海中，衰老也不是一種疾病。但是，你知道，這只是人的共性而已！你出生入死，你在人生道路上慢慢變老……我是想說：‘我不在乎他們究竟怎么稱呼它，只要我能推遲其發(fā)作的時間就可以了?！?/p>

小組代表與食品和藥物管理局的會議舉辦得出奇地順利。該機構(gòu)的許多高級職員聚集在一起聽TAME代表的演講，他們顯然對此印象深刻。參會的科學家們在90分鐘后離場，但他們已經(jīng)得到了該機構(gòu)對這項試驗及其目標的認可。讓官方承認衰老可以作為治療的“指征”即病理狀況，因此醫(yī)療服務和保險公司將準備為此買單，需要面對的最后一個問題是：他們表示要先等試驗有了結(jié)果再說。

一旦這最后一道障礙被突破，大型制藥公司的大門將會敞開，TAME項目的發(fā)展前景將極其誘人。正如美國食品和藥物管理局副局長羅伯特·坦普爾（Robert Temple）在聽了TAME的演講后所評論的那樣：“如果你真的在做一些改變衰老的事情，那每個人都會對此感興趣。如果他們能實現(xiàn)這一目標，那肯定能帶來革命性的影響。”

是的，沒錯，這將帶來革命性的影響。但是永遠不會出現(xiàn)單一的某種長生不老藥物，因為我們對藥物的反應各不相同，這取決于我們的個人生理、遺傳背景及生存環(huán)境。對某些人來說療效很好的藥物可能對其他人來說就差強人意，甚至根本沒有作用。如果你能在看到吸引眼球的頭條新聞時冷靜分析，就能從錯綜復雜的信息快餐以及本書所討論的衰老研究方法中吸取這方面的教訓。

《借來的時光：關(guān)于我們?nèi)绾我约盀楹巫兝系目茖W》，[英]蘇·阿姆斯特朗著，陳友勛譯，上海教育出版社2021年10月。