不久，周恩來為踐行中國革命走巴黎公社、十月革命道路的思想，受黨的委派領(lǐng)導(dǎo)了南昌起義，參加策劃廣州起義，并受命在上海參加黨中央的領(lǐng)導(dǎo)工作。在李立三、王明“左”傾冒險(xiǎn)主義的支配下，周恩來經(jīng)受了一次又一次的挫折，開始對中國革命走什么道路的問題有所覺醒；與此同時(shí)，毛澤東領(lǐng)導(dǎo)了秋收起義，與朱德等同志創(chuàng)建第一個井岡山紅色政權(quán)。不久，又創(chuàng)建了中央蘇區(qū)。在這期間，毛、周二人雖無謀面的機(jī)會，但周卻給毛以很大的支持。如：

毛澤東率部轉(zhuǎn)戰(zhàn)贛南閩西期間，紅軍的環(huán)境相當(dāng)艱苦。部隊(duì)中——包括領(lǐng)導(dǎo)層中，對有些問題的認(rèn)識出現(xiàn)了分歧。加之剛從蘇聯(lián)回國被派到紅四軍任臨時(shí)軍委書記的劉安恭的挑唆，遂促發(fā)了紅四軍黨內(nèi)關(guān)于建軍原則的一場爭論。結(jié)果，在選舉中毛澤東落選，并受到了黨內(nèi)“嚴(yán)重警告”處分。會后，毛澤東被迫離開紅四軍領(lǐng)導(dǎo)崗位，到閩西特委指導(dǎo)地方工作。不久，毛澤東因瘧疾病倒了，但中共紅四軍前委強(qiáng)行要病中的毛澤東出席第八次代表大會。由于毛寫了一封批評陳毅等人的信，前委再次給毛黨內(nèi)“警告”處分。就是在這樣的背景下，毛澤東在重陽節(jié)填了一首千古絕唱《采桑子?重陽》：

人生易老天難老，

歲歲重陽。

今又重陽，

戰(zhàn)地黃花分外香。

一年一度秋風(fēng)勁，

不似春光。

勝似春光，

寥廓江天萬里霜。

遠(yuǎn)在上海的周恩來十分關(guān)注紅四軍的這場爭論。他命令時(shí)任前委書記的陳毅來上海做匯報(bào)。周在聽了匯報(bào)之后，由陳毅根據(jù)他多次談話和中共中央指示精神代中央起草了《中共中央給紅軍第四軍前委的指示信》，并經(jīng)周恩來親自審定。在此信中，周支持了毛澤東的正確立場，并明確指示陳毅：要求紅四軍維護(hù)朱德、毛澤東的領(lǐng)導(dǎo)，毛澤東“應(yīng)仍為前委書記”。從此，毛澤東回到了紅四軍的領(lǐng)導(dǎo)崗位，主持召開了中共紅四軍第九次代表大會，并寫下了紅軍建軍的綱領(lǐng)性文件《古田會議決議）。

不久，毛澤東與朱德等同志勝利地粉碎了蔣介石的第一、二、三次“圍剿”。而時(shí)在上海的周恩來作為中央軍委書記，通過特科獲取了敵人的大量情報(bào)，為粉碎敵人的三次“圍剿”做出了特殊的貢獻(xiàn)。

周恩來于一九三一年十二月進(jìn)入中央蘇區(qū)之后，通過殘酷的戰(zhàn)爭實(shí)踐，逐步地改變了中國革命走巴黎公社、十月革命先占城市道路的思想。同時(shí)，也在血與火的戰(zhàn)爭中認(rèn)識到毛澤東同志的軍事才能。誠如前文所述，他在寧都會議的前后冒著政治風(fēng)險(xiǎn)數(shù)度支持毛澤東。博古等人要以張聞天取代毛澤東的職務(wù)之后，他公開提出“似無必要”。待到他自己的軍權(quán)被博古、李德取代之后，他依然在“相忍為黨”努力工作的同時(shí)，給受到更大迫害的毛澤東以支持?；蛘哒f，他們二人心照不宣，有意或無意地相互支持，為紅軍進(jìn)行戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移努力地工作著。請看如下史實(shí)：博古、李德親赴北線廣昌之后，留在瑞金負(fù)責(zé)中央日常工作的周恩來經(jīng)過思考，批準(zhǔn)毛澤東于四月下旬前往南線會昌視察并指導(dǎo)工作，為周恩來、朱德與陳濟(jì)棠談判打下了基礎(chǔ)。

毛澤東自南線回到瑞金之后，周恩來已經(jīng)獲悉共產(chǎn)國際同意中央紅軍進(jìn)行戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移的指示。周恩來依據(jù)共產(chǎn)國際關(guān)于主力轉(zhuǎn)移時(shí)開展游擊戰(zhàn)爭以配合的指示精神，遂以中央軍委的名義要毛澤東寫一本關(guān)于游擊戰(zhàn)爭的小冊子。自然，毛澤東也深知周的用心良苦，因此，他用將近一個月的時(shí)間，寫成了約三萬字的《游擊戰(zhàn)爭》。對此，毛澤東的警衛(wèi)員陳昌奉回憶道：