公元前 333 年春，亞歷山大繼續(xù)南征，以實施"從陸上打擊敵艦"的戰(zhàn)略。此時，波斯皇帝大流士三世也率大隊人馬御駕親征，最后駐扎在亞歷山大背后的伊蘇斯城。亞歷山大聞知，立即回師迎敵。那一年秋，大流士三世探到馬其頓軍將至，便派出了騎兵、輕裝步兵防守城郊的品那拉斯河，同時也調(diào)配其他部隊配合作戰(zhàn)。戰(zhàn)爭伊始，亞歷山大就設(shè)計戰(zhàn)略先讓雙方進入混戰(zhàn)狀態(tài)，減少馬其頓軍被波斯軍的箭矢所傷的機會。短兵相接之后，波斯軍想方設(shè)法將馬其頓軍逼至河里，但遇到了馬其頓軍的竭力抵擋，因而戰(zhàn)斗異常激烈。戰(zhàn)場上正攻勢猛烈、兩軍寸步不讓的情形下，大流士三世卻被嚇破了膽，居然不顧整個戰(zhàn)局，自個逃之夭夭了。波斯皇帝棄陣而逃讓激戰(zhàn)中的波斯士兵無不震驚，紛紛停止了進攻，并迅速撤退。馬其頓軍見狀窮追不舍，直到夜幕降臨才收兵回營。

伊蘇斯戰(zhàn)役，馬其頓軍奪下了波斯軍營地。除此之外，馬其頓軍還俘虜了大流士三世的母親、妻子和兒女，繳獲了窮奢極侈的物品和大量的黃金。這場戰(zhàn)爭，一方面是馬其頓軍靠著完善的戰(zhàn)術(shù)和完備的武器打敗了敵人，另一方面也是波斯國王大流士三世貪生怕死，怯陣脫逃使軍心大亂所致。伊蘇斯戰(zhàn)役的意義也遠不止上面所說。獲勝后的馬其頓軍隊，事實上控制了波斯帝國的西部，同時，馬其頓艦隊在愛琴海的霸權(quán)地位也得以確立。

公元前332年春，亞歷山大的軍隊包圍了推羅城，并用了七個月的時間將推羅城夷為平地。戰(zhàn)爭期間，有80艘腓尼基戰(zhàn)艦、120艘塞浦路斯艦船歸降馬其頓軍，亞歷山大如獲至寶，命其殲滅推羅艦隊。推羅艦隊見敵艦來勢洶洶，不僅規(guī)模甚大而且陣容嚴(yán)密，遂決定避其鋒芒，龜縮于港口內(nèi)。亞歷山大見狀叫好，令部隊加緊筑堤，然后將擂石器安放在堤壩盡頭。與此同時，他又命令士兵在戰(zhàn)艦上也安設(shè)擂石器，配合作戰(zhàn)進攻。推羅艦隊見勢不妙，便使出偷襲一招，結(jié)果被馬其頓艦隊發(fā)現(xiàn)。此番偷襲戰(zhàn)中，推羅海軍絕大多數(shù)戰(zhàn)艦失去了戰(zhàn)斗力，再也不敢輕舉妄動。而此時馬其頓軍發(fā)動攻城的時機已經(jīng)成熟，亞歷山大遂下令攻城。在馬其頓軍沖入城內(nèi)之時，馬其頓的艦隊也得手，全殲推羅艦船。而塞浦路斯艦隊也從另一邊殺入，占領(lǐng)了推羅城北部。至此，推羅一戰(zhàn)終于結(jié)束。

此時的馬其頓軍士氣高漲，亞歷山大又瞄準(zhǔn)了下一個目標(biāo)--遠征埃及。遠征的途中又是一番苦戰(zhàn)，尤其是加沙一戰(zhàn)。當(dāng)拿下加沙后，亞歷山大率部隊水陸兩路向埃及齊頭并進。在那里，馬其頓軍倒是沒費什么勁。因埃及總督見大勢已去，所以不得不客客氣氣地"歡迎"亞歷山大到來。在那里，亞歷山大終于稍稍停歇了一下，在那修建了亞歷山大里亞城，將其作為馬其頓的海軍基地。直到這個時候，亞歷山大終于實現(xiàn)了"以陸地打擊解決波斯海軍"的戰(zhàn)略，心腹大患終于解除了。