張騫出使西域的這13年中，漢武帝對匈奴進(jìn)行了幾次有效的打擊，不僅確保了漢朝對河西走廊這一交通要道的占領(lǐng)，更是擴(kuò)大了漢王朝的版圖。公元前121年和公元前111年，漢武帝先后在河西走廊設(shè)立武威、酒泉、張掖、敦煌等河西四郡，從而保證了絲綢之路咽喉要道的暢通。

此后，西漢與匈奴的爭奪就轉(zhuǎn)向了西域各國，漢武帝對此采取了一系列的措施，最重要的當(dāng)屬出使和戰(zhàn)爭。公元前119年，張騫第二次奉命出使西域，此行的目的已經(jīng)不再是月氏，而是月氏人曾經(jīng)的仇敵烏孫，另外就是加強(qiáng)與西域小國之間的聯(lián)系。

烏孫與月氏一樣，都曾經(jīng)是今甘肅境內(nèi)的游牧民族，后烏孫王被月氏攻殺，其王子由匈奴單于冒頓收養(yǎng)，后在匈奴的支持下復(fù)國，并成功地驅(qū)逐了月氏人。可以說，烏孫與匈奴既是隸屬關(guān)系，也是聯(lián)盟關(guān)系。張騫想聯(lián)合烏孫（地處伊犁河、楚河流域）抗擊匈奴，無異于“斷匈奴右臂”，這一戰(zhàn)略決策得到漢武帝的支持。而烏孫與匈奴此時(shí)的矛盾也為這一舉措提供了可能性。

張騫的這一次出使是在漢武帝大規(guī)模反擊匈奴之后，這就從政治上保證了使團(tuán)的安全性。但張騫此次仍未達(dá)到預(yù)期的目的，因?yàn)榇藭r(shí)的烏孫正因王位之爭而處于政局不穩(wěn)的狀態(tài)之下，國內(nèi)貴族們又因懼怕匈奴，不敢與西漢夾擊匈奴。

張騫在烏孫的這段時(shí)間，分別派遣副使到達(dá)了大宛（Farghana，今中亞的費(fèi)爾干納盆地）、康居（Sogdiana，中亞阿姆河、錫爾河之間）、大月氏、大夏（即巴克特里亞）、安息（即西方史書中的帕提亞）等國。

雖說此次出使的政治目的沒有達(dá)到，但還是有許多小國派遣使者跟隨張騫回到長安。如公元前115年，張騫回國時(shí)，烏孫派導(dǎo)譯相送，并派使者到長安，之后的回國報(bào)告中對漢朝的描述，大大加強(qiáng)了漢朝在西域的威望。還有，《史記?大宛列傳》記載，安息曾派使者來漢朝觀光，并貢獻(xiàn)方物。甚至還有漢朝使節(jié)去奄蔡（今咸海北岸）、黎（qián）（即中國史書中的大秦，也就是西方史書中的羅馬帝國）的記載，當(dāng)然這些記載的真實(shí)性已經(jīng)引人質(zhì)疑了。

在漢武帝派張騫第二次出使西域的同時(shí)，漢朝也在西域與匈奴展開了進(jìn)一步的戰(zhàn)爭。公元前108年，西漢軍隊(duì)擊敗匈奴耳目樓蘭、車師，打擊了匈奴的勢力。