迫于西方阿瓦爾人的威脅，希拉克略接受了波斯人的停戰(zhàn)請求。在休戰(zhàn)期間，希拉克略以20萬磅的巨額黃金為代價，和阿瓦爾人達成了協(xié)議，解決了西邊的威脅，并且努力整頓軍備，提升軍隊的戰(zhàn)斗力，而后開始向波斯軍隊反攻。

622年，希拉克略在卡帕多西亞大敗波斯軍隊，收復小亞細亞東部地區(qū)。此后，希拉克略在小亞細亞西部地區(qū)取得了一系列豐碩的戰(zhàn)果，先是在623年奪取了科爾奇斯，而后占領(lǐng)了亞美尼亞，并且攻入伊朗高原西北部的美地亞，占領(lǐng)了塔里斯城。至此，小亞細亞全部地區(qū)都為拜占庭帝國重新控制。

而波斯方面則兵分兩路，一路和拜占庭在亞美尼亞地區(qū)進行爭奪，以達到牽制希拉克略的目的，另一路則在夏爾·巴爾茲的領(lǐng)導下，與此前和拜占庭休戰(zhàn)的阿瓦爾人聯(lián)合攻取君士坦丁堡。這一次，拜占庭在兩線都獲得了勝利。626年，拜占庭在君士坦丁堡和8萬阿瓦爾人激戰(zhàn)十余天，將之擊退。而在亞美尼亞，拜占庭軍隊又大敗波斯軍隊，并又一次攻進美地亞。希拉克略乘勝派兵進攻泰西封，親率軍隊沿幼發(fā)拉底河南下，對波斯形成壓迫。

627年12月12日，雙方在尼尼微附近展開決戰(zhàn)，波斯軍隊敗北，損失慘重。拜占庭軍隊攻入尼尼微后，將其財寶和積蓄搶掠一空，并放火焚毀了宮殿。希拉克略進一步向泰西封挺進，但是由于天氣的原因，再加上夏爾·巴爾茲援軍的到來，希拉克略撤回了美地亞。

波斯于628年發(fā)生了政變，庫思老二世被捕，其子西羅斯繼任為波斯王，即科巴德二世?？瓢偷露篮桶菡纪ズ炗喓图s，歸還圣物十字架，及歷次從拜占庭帝國侵占的領(lǐng)土，還賠償了相當數(shù)額的軍費。至此，拜占庭和波斯的百年戰(zhàn)爭宣告結(jié)束。

可是，拜占庭帝國和波斯帝國可能都沒有意識到，就在他們彼此拼殺到兩敗俱傷，而不得不中止百年戰(zhàn)爭時，伊斯蘭教已經(jīng)悄然傳遍了阿拉伯半島，并將原本如同一盤散沙的阿拉伯人團結(jié)起來，即將由此爆發(fā)出驚人的力量。兩大帝國的爭戰(zhàn)，使他們都無暇顧及荒涼的阿拉伯半島，因而為伊斯蘭教的興起留下了空間。百年戰(zhàn)爭耗盡了兩大帝國的國力，使他們在新興起的阿拉伯人面前幾乎完全喪失了抵抗能力，迅速被阿拉伯人打敗。

波斯帝國迅速被阿拉伯人滅亡，而拜占庭帝國的形勢也不容樂觀。