楚幽王即位后，正值秦王政親政、大規(guī)模地進(jìn)行統(tǒng)一戰(zhàn)爭(zhēng)階段。公元前237（楚幽王元年），秦王政免呂不韋相，接受李斯諫逐客令和尉繚收買(mǎi)六國(guó)豪臣的建議，加速了統(tǒng)一戰(zhàn)爭(zhēng)的進(jìn)程。次年，趙攻燕，秦以救燕為名，命王翦等攻趙，取閼與等九城，盡取漳水流域之地。

　　公元前235年（楚幽王三年），秦繼攻趙之后，即命辛梧率四郡兵，會(huì)同魏國(guó)，對(duì)楚國(guó)發(fā)起攻擊。據(jù)《戰(zhàn)國(guó)縱橫家書(shū)》（二十五章）載，當(dāng)時(shí)楚國(guó)執(zhí)政李園聞秦、魏出兵攻楚，深為憂(yōu)慮，急忙派人對(duì)辛梧曉以利害關(guān)系，“今臣竊為將軍私計(jì)，不如少按之，毋庸出兵。秦未得志于楚，必重梁（魏）；梁未得志于楚，必重秦，是將軍兩重。天下人無(wú)不死者，久者壽，愿將軍之察之也。梁兵未出，楚見(jiàn)梁之未出兵也，走秦必緩。秦王怒于楚之緩也，怨必深。是將軍有重矣。”辛梧覺(jué)得有理，遂止兵不前。由于辛梧按兵不動(dòng)，“梁（魏）兵果六月乃出”。所以這次秦攻楚，沒(méi)有取得什么實(shí)際成果。

　　秦攻楚無(wú)功，又轉(zhuǎn)而攻趙。公元前234年曾大敗趙軍，斬首十萬(wàn)。但其后兩年內(nèi)，即公元前233年和公元前232年，秦兩次攻趙，均被趙大將李牧打敗。公元前230年（楚幽王八年），秦派內(nèi)史騰攻韓，韓經(jīng)多次被秦打擊，已無(wú)力抵抗，這年遂被滅。公元前229年（楚幽王九年），秦滅韓后，即命王剪、楊端和率軍分兩路攻趙，進(jìn)圍邯鄲，又使羌[廣鬼]將兵助戰(zhàn)，聲勢(shì)浩大。趙亦派李牧、司馬尚抵抗。在關(guān)鍵時(shí)刻，秦以重金賄賂趙王遷寵臣郭開(kāi)，要他散布謠言，誣陷李牧要反叛。趙王遷果然中計(jì)，派趙蔥、顏聚取代李牧、司馬尚。李牧不服從，被殺，司馬尚則被罷廢，趙國(guó)因而大大削弱。

　　公元前228年（楚幽王十年）三月，楚幽王悍卒，弟猶（一作郝）立，是為楚哀王。這月，楚哀王庶兄負(fù)芻殺哀王而自立（《史記·楚世家》及《史記·六國(guó)年表》。）這是楚國(guó)統(tǒng)治集團(tuán)內(nèi)部又一次大規(guī)模的爭(zhēng)權(quán)奪位的斗爭(zhēng)。就在楚國(guó)忙于內(nèi)部?jī)A軋時(shí)，秦則趁李牧被冤殺之機(jī)，又派王翦、羌[廣鬼]率軍攻趙，殺趙蔥，敗顏聚，俘趙王，置邯鄲郡。趙公子嘉率其族數(shù)百人逃到代郡，自稱(chēng)代王。趙國(guó)實(shí)際滅亡。

　　公元前227年（楚王負(fù)芻元年），秦軍已逼臨燕境，燕太子丹使上卿荊軻以獻(xiàn)地圖為名，乘機(jī)刺殺秦王政，結(jié)果未遂被殺。秦命王翦、辛勝攻燕，燕、代軍雖然聯(lián)合抵抗，但仍敗于易水之西。次年，即公元前226年（楚王負(fù)芻二年），秦王翦繼續(xù)攻燕，破燕都薊（今北京城西南），燕王及太子丹走保遼東，秦將李信追趕，燕王被迫殺太子丹獻(xiàn)秦。由于秦軍主力深入北方作戰(zhàn)，原韓國(guó)貴族乘機(jī)在新鄭反叛，秦迅速調(diào)遣軍隊(duì)予以平定，已被外遷的韓王安亦被處死。在此同時(shí)，秦派王翦子王賁率軍攻楚，大破楚軍，占領(lǐng)了十幾個(gè)城池。

　　秦?cái)〕巾n后，立即把攻楚亡楚提到議事日程上來(lái)?！顿Y治通鑒》（秦始皇二十一年）載：王賁伐楚，取十余城。王（秦王政）問(wèn)于將軍李信曰：“吾欲取荊，于將軍度用幾何人而足？”李信曰：“不過(guò)用二十萬(wàn)?！蓖跻詥?wèn)王翦，王翦曰：“非六十萬(wàn)人不可?！蓖踉唬骸巴鯇④娎弦?，何怯也！”遂使李信、蒙恬（應(yīng)為蒙武）將二十萬(wàn)人伐楚；王翦因謝病歸頻陽(yáng)（今陜西銅川西南）。

　　公元前225年（楚王負(fù)芻三年），秦一方面按李信意見(jiàn)，派李信、蒙武率二十萬(wàn)大軍攻楚；另一方面，又派王賁攻魏，圍大梁，魏抵抗，秦軍于是引黃河、大溝水灌大梁，三月后城壞，虜魏王假，魏亡。秦在魏東部地設(shè)置碭郡（郡治碭，今安徽碭山南）。王賁得心應(yīng)手，戰(zhàn)功卓著。

　　李信攻楚的一路，則遭到楚國(guó)有力的抵抗，慘遭失敗。據(jù)《史記·王翦列傳》載，李信兵分兩路，自領(lǐng)主力進(jìn)攻平輿（今河南平輿西北），即沿汝水而下；蒙武一部攻寢（今河南沈丘東南），取得一些勝利。因鄢、郢一帶（楚國(guó)本土）有楚軍活動(dòng)，牽制秦軍東進(jìn)，所以李信又轉(zhuǎn)而攻打在鄢郢活動(dòng)的楚軍（據(jù)《史記·秦始皇本紀(jì)》載，楚國(guó)曾獻(xiàn)青陽(yáng)（今湖南長(zhǎng)沙）以西地給秦，繼而又叛約，進(jìn)擊南郡，故李信在汝水、穎水一帶取得勝利后，即揮師攻打南郡（鄢郢一帶）的楚國(guó)軍隊(duì)。）獲勝后，與蒙武會(huì)師于城父（今安徽亳縣東南），直指壽春，企圖一舉滅楚。這時(shí)，屯駐在淮水北岸的楚國(guó)大軍，正以逸待勞，尋機(jī)殲敵。李信“年少壯勇”（《史記·王翦列傳》），趾高氣揚(yáng)地?fù)]師前進(jìn)時(shí)，突然遭到楚軍的反擊，倉(cāng)猝應(yīng)戰(zhàn)，遂大敗。楚軍緊追不舍，“三日三夜不頓舍，大破李信軍，入兩壁，殺七都尉，秦軍走”（同上。）李信潰不成軍，狼狽逃跑。這是秦統(tǒng)一各國(guó)前遇到一次最有力的抵抗，顯示了楚國(guó)在軍事上尚有一定實(shí)力。

　　李信失敗后，楚軍繼續(xù)西進(jìn)，秦王政只得親到頻陽(yáng)，請(qǐng)王翦復(fù)出領(lǐng)兵攻楚。王剪按前議，非六十萬(wàn)人不可。秦王政為了徹底擊敗楚國(guó)，不惜“空秦國(guó)甲士而專(zhuān)委于我（王剪）”（同上），可見(jiàn)這次戰(zhàn)役規(guī)模之大是空前的。

　　公元前224年（楚王負(fù)芻四年），王翦、蒙武率六十萬(wàn)大軍攻楚。王翦仍按李信進(jìn)軍路線，進(jìn)入陳邑、平輿一線后，接受李信輕率進(jìn)攻失敗的教訓(xùn)，即停止前進(jìn)，在全線上構(gòu)筑壁壘固守。楚國(guó)不敢掉以輕心，亦傾全國(guó)兵力抵抗。楚軍主動(dòng)出擊，多次挑戰(zhàn)，秦軍終不應(yīng)戰(zhàn)。王翦命士卒洗沐、投石，并“親與士卒同食”（同上），以逸待勞。兩軍相持達(dá)一年左右后，楚軍漸漸松懈，只得“乃引而東”（《史記·王剪列傳》。），主動(dòng)撤退。王翦乘機(jī)出擊，大敗楚軍于蘄（今安徽宿縣東南）南。楚軍敗后，楚將項(xiàng)燕東山再起，立昌文君于淮南，繼續(xù)抗秦（此從《史記·秦始皇本紀(jì)》。然該篇說(shuō)是昌平君，非昌文君。楊寬《戰(zhàn)國(guó)史》考訂昌平君系昌文君之誤。《史記》的《楚世家》、《王翦列傳》、《六國(guó)年表》等均說(shuō)項(xiàng)燕兵敗被殺。）公元前223年（楚王負(fù)芻五年），王翦、蒙武繼續(xù)進(jìn)攻，攻入楚都?jí)鄞?，虜楚王?fù)芻。楚昌文君死，項(xiàng)燕自殺，楚亡。第二年，王翦又進(jìn)而平定了江南地，降服越君，置會(huì)稽郡（郡治吳，今江蘇蘇州）。同年，秦將王賁攻取遼東，虜燕王喜，燕亡；又攻代，虜代王嘉。公元前221年，王賁攻入齊都臨淄，虜齊王建，齊亡。至此，秦統(tǒng)一六國(guó)，在中國(guó)歷史上建立了第一個(gè)中央集權(quán)的封建國(guó)家。