天正十年（1582），信長消滅了甲斐武田氏。瀧川一益受信長的派遣來到上野，成為織田軍在關(guān)東地區(qū)的統(tǒng)帥，并出任關(guān)東管領(lǐng)。北條氏政為不得罪強(qiáng)大的織田勢力，小心翼翼地處理著和瀧川一益的關(guān)系。是年五月，瀧川一益把居城移到廄橋城，就近控制關(guān)東各大名。然而，同年六月，本能寺之變的發(fā)生又一次改變了關(guān)東的局勢。由于信長的死亡，導(dǎo)致織田家原本的統(tǒng)一體系崩潰。北條氏政也開始對(duì)抗瀧川一益在關(guān)東的權(quán)威。

本能寺的消息傳到關(guān)東，瀧川一益立刻決定回師討伐明智，事實(shí)上也頗有一番爭奪天下的心思。但是，瀧川一益的希望很快就被一個(gè)消息所打破--北條家入侵上野！

六月，北條軍以北條氏直為總大將，出兵將近6萬，殺入上野。瀧川一益則集合上野地方豪族所組成的上野眾以及織田帳下的關(guān)東大名約兩萬人，雙方在神流川爆發(fā)了著名的神流川合戰(zhàn)。

戰(zhàn)役開始，六月十八日，作為織田家名將的瀧川一益為搶占戰(zhàn)略要地，全力進(jìn)攻武藏與上野交界的金城。瀧川一益的攻勢十分迅猛，引起了北條方面的注意。占有兵力優(yōu)勢的北條家立刻向神流川橋方向移動(dòng)，援助金城，在橋上，與瀧川一益所率領(lǐng)的軍隊(duì)遭遇。瀧川一益是瀧川一族中著名的猛將，類似于三國演義中張飛一類的人物。狹路相逢勇者勝。在他的率領(lǐng)下，瀧川軍獲得了對(duì)抗北條軍的初步勝利，北條軍的先鋒北條氏邦逃離戰(zhàn)場。同日，金城也落入瀧川家之手。瀧川一益初戰(zhàn)告捷。

此時(shí)，北條氏直率領(lǐng)主力部隊(duì)趕到戰(zhàn)場，接應(yīng)了戰(zhàn)敗的北條氏邦。由于北條軍比瀧川軍兵力高出三倍，于是戰(zhàn)場的天平開始向北條一方傾斜。第二日，北條軍與瀧川一益再戰(zhàn)神流川南岸。先一日的敗軍之將北條氏邦仍然擔(dān)任先鋒，率軍直沖瀧川軍，雙方在接觸后就陷入拉鋸戰(zhàn)狀態(tài)，北條氏邦虛晃一槍，下令撤退，北條軍的撤退麻痹了瀧川一益，這個(gè)非常明顯的誘敵戰(zhàn)術(shù)使一代名將瀧川一益做出了錯(cuò)誤的戰(zhàn)場判斷。他下令咬住北條氏邦，于是，瀧川軍陷入了北條軍的重圍之中。作為預(yù)備隊(duì)伍的北條氏直下令先沖瀧川軍兩翼的上野眾。戰(zhàn)斗力相對(duì)較低的上野眾很快崩潰，瀧川一益的本陣陷入了孤軍奮戰(zhàn)的境地。在以寡敵眾的情況下，瀧川軍損失慘重，瀧川一益在家臣的保護(hù)下得以脫離戰(zhàn)場。在這一戰(zhàn)以后，瀧川一益退出上野，逃往伊勢，他本人因此在織田家的地位一落千丈，也失去了在信長死后爭奪天下的資格。

瀧川一益的退出使原本的甲斐武田氏領(lǐng)地處于真空狀態(tài)。于是，在信長死后野心勃勃的德川家康、越后的上杉景勝和力圖稱霸關(guān)東的北條家都希望能入主這一真空地帶。北條家最初與越后上杉景勝在川中島對(duì)峙，為防止德川、上杉雙方夾擊，北條氏政作出讓步，出讓北信濃四郡，雙方達(dá)成了和解協(xié)議，這使北條能騰出手來對(duì)付德川。八月，北條軍侵入甲斐，被德川方的鳥居元忠和三宅康貞率2000人擊退，北條軍損失300余人。這場黑駒合戰(zhàn)揭開了天正壬午之亂的序幕。戰(zhàn)局很快就向不利于北條家的情形發(fā)展。原本配合北條家的木曾義昌被德川家說服加入德川一方。到九月，雙方達(dá)成協(xié)議，北條氏直娶德川家康之女督姬；甲斐與信濃歸屬家康，而上野歸屬北條家。天正壬午之亂以雙方的妥協(xié)宣告結(jié)束。

此時(shí)的北條家已經(jīng)達(dá)到了勢力的最高峰，除了原有的相模、伊豆、武藏以外，北條陸陸續(xù)續(xù)獲得了下總、上總以及上野、常陸和下野的部分地區(qū)，領(lǐng)地達(dá)到240萬石，成為關(guān)東的巨無霸級(jí)大名。天正十三年（1585），北條家又聯(lián)合那須氏侵入下野，攻克長沼城，下野的大部分區(qū)域被北條支配。

不過，這已經(jīng)是北條家最后的輝煌了。在北條步入輝煌的同時(shí)，豐臣秀吉逐漸掌握了日本政局，成為“天下人”。天正十六年（1588），豐臣秀吉要求北條氏政和氏直父子列席聚樂第，遭到了北條方面的拒絕。作為天下人的豐臣自然不能容忍日本有人能挑戰(zhàn)他的權(quán)威，于是，北條與豐臣之間的關(guān)系開始出現(xiàn)裂痕。而第二年的名胡桃城事件則成為北條家滅亡的導(dǎo)火線。