司馬睿開始削弱王導(dǎo)的權(quán)力，他任命御史中丞劉隗為侍中兼丹陽尹（京都建業(yè)在其轄區(qū)），與尚書令刁協(xié)一道參與朝廷中樞權(quán)力，以分王導(dǎo)之權(quán)。二人均主張排抑豪強(qiáng)，加強(qiáng)集權(quán)。不僅得罪王氏兄弟，同時也得罪了一大批士族豪門。為防備擁有重兵的王敦有異志，劉隗建議司馬睿任命宗室譙王司馬承都督湘州，戴淵都督豫州，司馬睿同意，并拜劉隗為鎮(zhèn)北將軍，都督青徐幽平四州軍事、假節(jié)，加散騎常侍，率兵一萬鎮(zhèn)守淮陰。三人各據(jù)一方，來牽制荊州的王敦。王敦對此果然不滿，給劉隗寫了一封信勸他："近來承蒙圣上垂青您，現(xiàn)在國家的大敵未能翦滅，中原鼎沸，我想和您以及周顗等人同心合力輔佐王室，共同平定海內(nèi)。此事如能行得通，那么國運由此昌隆。否則國家便永遠(yuǎn)沒有希望了。"王敦這封信的言外之意說得很明白，我們現(xiàn)在要團(tuán)結(jié)，只有士族豪門團(tuán)結(jié)在一起共同輔佐皇帝，國運才能久遠(yuǎn)，四海才能平定。劉隗對此持反對態(tài)度，他回信說："魚相忘于江湖，人相忘于道術(shù)。竭股肱之力，效之以忠貞，吾之志也。"劉隗的態(tài)度非常鮮明，支持皇權(quán)，不惜與故人翻臉，道不同不相為謀，最后堅定地說，對皇帝要竭力效忠！

王敦得到這封信，勃然大怒，這已不是什么權(quán)力之爭，而是路線之爭！依王敦的性格早就想發(fā)兵了，他并不把劉隗等三個放在眼里，只害怕兩個人，一個是鎮(zhèn)守襄陽的梁州刺史周訪，周訪吳地豪杰，其祖上漢末南渡，世代在吳為官，司馬睿移鎮(zhèn)建業(yè)，周訪成為他手下一將，南征北戰(zhàn)屢立功勛，后來跟隨王敦四出征伐所戰(zhàn)必克。叛將杜曾勇武過人，王敦深忌之，對周訪說，你如果能打敗杜曾，我保舉你為荊州刺史，周訪果然大敗杜曾，朝廷任命周訪為荊州刺史的詔令下來了，王敦卻自食其言，怕周訪尾大不掉，讓他去襄陽做梁州刺史，寫了一封手書，好言安慰，并送給他一個名貴的玉碗和一副玉環(huán)。周訪大怒！把玉碗狠狠地摔在地上說："我難道是個商人嗎？給個寶物就能讓我高興！"由是兩人成仇。另一個人是祖逖，王敦有起兵的意圖之后，派參軍聯(lián)絡(luò)各家豪門，向他們暗示自己的意圖。祖逖知道后勃然變色，瞋目厲聲道："給我回去告訴阿黑（王敦小字），怎么敢如此傲慢無禮，收起他的那張老臉，不趕緊給我走，我率三千兵馬用長矛戳他的腳趕他回去！"

可巧二人先后都死了，周訪死于公元320年。第二年，都督司、兗、豫、并、雍、冀六州諸軍事、尚書仆射、征西將軍、司州刺史戴淵來到合肥走馬上任。戴淵手持朝廷符節(jié)統(tǒng)領(lǐng)諸州軍隊，名義上是征討胡人，其實是防備王敦。這一點豫州刺史祖逖心知肚明，他心中的北伐夢想再也難以實現(xiàn)，眼見北伐無望，內(nèi)亂又起，憂憤交加，憤而發(fā)病，死于雍丘，時年五十六歲。二人一死，王敦樂開懷，認(rèn)為天下再也沒有人是他的對手了。

公元322年（晉元帝永昌元年）春正月，王敦起兵武昌，死黨沈充也在吳興起兵與王敦遙相呼應(yīng)，王敦上疏羅列劉隗、刁協(xié)罪狀，發(fā)檄諸郡清君側(cè)，檄文中王敦自比伊尹，將司馬睿比作太甲，聲稱只要誅劉隗，大軍則退！司馬睿得表大怒，針鋒相對下詔討賊："王敦放肆狂逆，竟敢將朕比作太甲，這不是想囚禁朕嗎？是可忍也，孰不可忍！朕今親率六軍討大逆，有殺王敦者，封五千戶侯！"

這一場名為"清君側(cè)"的戰(zhàn)爭打響了，士族豪門、朝野上下，對戰(zhàn)爭態(tài)度如何呢？太子中庶子溫嶠對仆射周顗說："大將軍王敦這么做似乎有一定原因，應(yīng)當(dāng)不算過分吧？"周顗回答說："不然，人主本來就不是堯、舜那樣的圣人，怎么能沒有過失呢？作為人臣，怎么可以舉兵來脅迫君王！如此舉動，哪能說不是叛亂呢！王敦傲慢暴戾，目無主上，他的欲望難道會有止境嗎！"一場針對皇帝的叛亂，竟被溫嶠說成不算太過分，而作為主戰(zhàn)派骨干的周顗只是指責(zé)王敦不該舉兵脅迫君王，欲望不會有止境，對其發(fā)兵的原因似乎是首肯。

王敦謀反，身為司空的王導(dǎo)吃驚不小，每天清晨帶著王氏宗族二十余人到朝廷待罪，周顗將入朝時，王導(dǎo)招呼他說："周顗，我把王氏宗族一百多人的性命托付給您！"王導(dǎo)知道周顗為人耿直，名士之望，深得司馬睿器重，他的話司馬睿一定能聽得進(jìn)去，以魏晉風(fēng)度而言，王導(dǎo)不該這么著急，后世謝安在前秦百萬大軍壓境之時猶自管弦聲聲，泰山崩于前而心不驚，那才是名士的風(fēng)度。王導(dǎo)之所以這么著爭，不是怕死，是怕萬一司馬睿逞一時之氣誅殺王氏家族，王敦一旦殺入建業(yè)必定為王氏報仇，那天下真就大亂，江左政權(quán)也就毀了，所以王導(dǎo)才不顧名士的風(fēng)度懇求周顗。你不顧及自己的風(fēng)度，周顗還要這風(fēng)度，對王導(dǎo)并不理會，"直入不顧"。入朝之后，為王導(dǎo)向司馬睿求情，司馬睿也沒糊涂到那份上，果真殺了王導(dǎo)會激起天下豪門士族的反對，后果不堪設(shè)想。君臣二人想法一致，司馬睿正想讓周顗上陣殺敵，賜酒給他，周顗喝得大醉，魏晉時代太多的人喪到酒上了，周顗也是其一。周顗雅望海內(nèi)盛名，只有一個好酒缺點，縱酒放蕩，不拘禮法，常常酒后失態(tài)，清醒的時候沒幾天，人們給他起個外號"三日仆射"，也就能清醒三天吧，周顗不以為意，嘗言："吾若萬里長江，何能不千里一曲！"我就好比那萬里長江怎么能沒一拐彎的地方呢？