527年，拜占庭的第一位強(qiáng)勢(shì)皇帝查士丁尼一世上臺(tái)，發(fā)動(dòng)了對(duì)波斯的戰(zhàn)爭(zhēng)。

528年，波斯大將扎基西斯率軍3萬(wàn)，先發(fā)制人，向拜占庭軍隊(duì)發(fā)動(dòng)猛攻，于次年在尼亞比斯以壓倒性的優(yōu)勢(shì)逼退拜占庭將領(lǐng)貝利撒留。翌年，雙方軍隊(duì)在兩河的德拉城展開(kāi)決戰(zhàn)，由于波斯方面的失誤，拜占庭以弱勝?gòu)?qiáng)，取得了此次戰(zhàn)爭(zhēng)的勝利。

532年，雙方簽訂停戰(zhàn)協(xié)議，拜占庭撤回德拉城的駐軍，為了能夠進(jìn)一步保障東部的穩(wěn)定，查士丁尼一世在戰(zhàn)爭(zhēng)勝利的情況下，反而向波斯支付了1000磅黃金，希望能和波斯講和。

在解決了東部的威脅以后，查士丁尼一世開(kāi)始了他的宏大計(jì)劃。533年，查士丁尼一世派貝利撒留出征非洲，對(duì)汪達(dá)爾人展開(kāi)攻勢(shì)。雖然他帶去的軍隊(duì)不足2萬(wàn)，但是在當(dāng)?shù)叵驅(qū)б约柏惱隽舻挠鼗貞?zhàn)術(shù)下，汪達(dá)爾人根本無(wú)法有效抵擋貝利撒留，于534年投降，汪達(dá)爾王國(guó)滅亡。拜占庭帝國(guó)占據(jù)了非洲北部廣大的畜牧基地。隨后，拜占庭借東哥特人內(nèi)部出現(xiàn)王位紛爭(zhēng)之機(jī)，將戰(zhàn)爭(zhēng)的矛頭指向了東哥特人。535年，拜占庭軍隊(duì)對(duì)達(dá)爾馬提亞發(fā)動(dòng)了進(jìn)攻，未果。此后貝利撒留由西西里島登陸，并迅速占領(lǐng)了那不勒斯。536年，貝利撒留占領(lǐng)羅馬，538年，拜占庭軍隊(duì)占領(lǐng)米蘭。查士丁尼恢復(fù)羅馬帝國(guó)昔日疆域的宏偉計(jì)劃似乎有了實(shí)現(xiàn)的可能，但就在此時(shí)，波斯發(fā)動(dòng)了對(duì)拜占庭的戰(zhàn)爭(zhēng)。

庫(kù)思老一世違背與拜占庭簽訂的和約，于540年親率大軍從泰西封出發(fā)，對(duì)幼發(fā)拉底河一帶的拜占庭軍隊(duì)發(fā)動(dòng)了突襲，先后攻下希拉波利斯、卡爾基斯，而后一路攻占到敘利亞首都安條克，并對(duì)此地進(jìn)行了大肆的燒殺搶掠。543年，庫(kù)思老一世進(jìn)攻亞美尼亞，并于次年親征美索不達(dá)米亞。因此，查士丁尼一世不得不于545年和波斯簽訂停戰(zhàn)協(xié)議，拜占庭將所有被波斯占領(lǐng)的領(lǐng)土收回，代價(jià)是支付2000磅黃金。

但是沒(méi)過(guò)多久，549年，兩國(guó)又發(fā)生戰(zhàn)爭(zhēng)。直到562年雙方再次簽訂和約，波斯撤軍，拜占庭則向波斯每年支付黃金18000磅，有效期為50年。不僅如此，在絲綢貿(mào)易上，拜占庭也一直受制于波斯。

拜占庭帝國(guó)仍舊是絲綢制品的重要消費(fèi)地。自基督教合法地位確定以后，絲綢因奢侈之風(fēng)的盛行而大量被用于教會(huì)活動(dòng)，拜占庭境內(nèi)絲綢的消耗量在與日俱增。但是，絲綢之路的西亞段一直為薩珊波斯所控制，波斯人壟斷了東西方之間的絲綢貿(mào)易，嚴(yán)禁東方民族和西方民族進(jìn)行直接的絲綢貿(mào)易，拜占庭所消耗的絲織產(chǎn)品基本上都是通過(guò)薩珊波斯獲得的，為此拜占庭帝國(guó)不得不付出高額的代價(jià)。