589年，隋朝正式統(tǒng)一了中國(guó)，并開(kāi)始經(jīng)營(yíng)西域。隋文帝時(shí)期，對(duì)西域?qū)嵭小斑h(yuǎn)交近攻，離強(qiáng)合弱”的策略，這是由深悉突厥內(nèi)部情況的長(zhǎng)孫晟提出的。581年，隋文帝派遣太仆元暉出使西域。元暉經(jīng)伊吾道抵達(dá)西突厥的汗庭，賜達(dá)頭可汗狼頭纛（dào），達(dá)頭派遣使者與元暉一同入隋朝貢，隋朝與西突厥達(dá)成聯(lián)合。但隋朝與突厥的關(guān)系時(shí)親時(shí)離，隨著隋朝的滅亡，中原地區(qū)再次陷入戰(zhàn)亂之中，突厥在北方的勢(shì)力也就再一次迅速膨脹。

618年唐王朝建立，并迅速削平各地的割據(jù)勢(shì)力，重新統(tǒng)一了中國(guó)。在唐太宗李世民繼位之后，出現(xiàn)了史稱(chēng)“貞觀之治”的盛世景象，中原王朝的實(shí)力增強(qiáng)，與突厥汗國(guó)的力量對(duì)比，開(kāi)始出現(xiàn)了有利于中原王朝的逆轉(zhuǎn)。

627年，東突厥屬部回鶻、拔也古、薛延陀等部起兵反叛，頡利可汗遣突利可汗前往平叛。突利可汗卻為薛延陀擊敗，遭到了頡利可汗的拘禁，這使得這兩叔侄之間出現(xiàn)矛盾。突利可汗暗中和唐朝聯(lián)絡(luò)，表示愿意歸附。

629年，突利和陰耐特勤、郁射設(shè)等突厥首領(lǐng)投降唐朝。頡利可汗已經(jīng)處于眾叛親離的地步，唐太宗抓住這一時(shí)機(jī)，詔命兵部尚書(shū)李靖為定襄道行軍總管，并州都督李績(jī)?yōu)橥h道行軍總管，任城王李道宗為大同道行軍總管，華州刺史柴紹為金河道行軍總管，檢校幽州都督衛(wèi)孝杰為恒安道行軍總管，靈州大都督薛萬(wàn)徹為暢武道行軍總管，共六路將領(lǐng)，領(lǐng)兵10萬(wàn)，于630年滅亡東突厥。

東突厥的滅亡，使得唐朝打通了前往西域的門(mén)戶。但是，在河西走廊以南的吐谷渾政權(quán)還時(shí)常入侵河西地區(qū)，對(duì)絲綢之路造成嚴(yán)重的威脅。唐太宗在滅亡東突厥近五年后，派李靖和侯君集率兵發(fā)動(dòng)了對(duì)吐谷渾的戰(zhàn)爭(zhēng)。吐谷渾大敗，可汗伏允自縊而亡，伏允之子歸降了唐朝，被唐太宗冊(cè)封為西平郡王。

隨著東突厥和吐谷渾這橫亙?cè)谔坪臀饔蛑g的兩大勢(shì)力的最終消亡，唐朝順利開(kāi)通了一條穩(wěn)定而又安全的通往西域的交通要道，接下來(lái)就是對(duì)西域諸勢(shì)力的整合了。

一般認(rèn)為，唐朝對(duì)西域地區(qū)的經(jīng)營(yíng)是從對(duì)高昌用兵開(kāi)始的。