本來(lái)高昌是和唐朝聯(lián)系最為密切的西域政權(quán)，多次遣使來(lái)唐朝貢。甚至在630年，高昌王(qū)文泰親自來(lái)到唐朝都城長(zhǎng)安朝貢，唐太宗封高昌王的妻子宇文氏為安樂公主，并賜姓李。但是，也是在630年，焉耆請(qǐng)求唐太宗重新開辟大磧路，以方便西域諸國(guó)和中原的商旅及使臣的往來(lái)，這嚴(yán)重?fù)p害了高昌的經(jīng)濟(jì)利益，西突厥乘機(jī)和高昌聯(lián)合，攻占了焉耆五座城池。西突厥還征服了高昌、處月、處密部等地，大肆劫掠商隊(duì)，對(duì)唐朝的西部邊疆構(gòu)成了極大的威脅。

在此情況下，唐太宗于640年下詔征討高昌。雖然西突厥乙毗咄陸可汗駐軍于可汗浮圖城，和高昌軍隊(duì)共同抵御唐朝軍隊(duì)，但當(dāng)唐軍抵達(dá)高昌時(shí)，乙毗咄陸卻因害怕而西奔千里，西突厥和高昌的聯(lián)合因此瓦解，高昌兵敗如山倒，投降唐朝。至該年的9月，唐朝完全控制了高昌各地，在高昌設(shè)置西州，在可汗浮圖城設(shè)置庭州，再加上此前在伊吾設(shè)置的伊州，唐朝以此三州為依托，牢牢控制著西域東部地區(qū)。唐朝在西州設(shè)置了著名的安西都護(hù)府，管理西域事務(wù)，這是唐朝在磧西地區(qū)設(shè)立的第一個(gè)高級(jí)軍政管理機(jī)構(gòu)。

在滅亡高昌之后，唐軍又陸續(xù)征服了西突厥支持下的焉耆、龜茲，設(shè)置了龜茲、碎葉、于闐、疏勒四個(gè)軍鎮(zhèn)，史稱安西四鎮(zhèn)。此時(shí)，西域的大小勢(shì)力基本上已經(jīng)被唐朝所控制，剩下的只有位于西州以西的西突厥勢(shì)力了。

646年，西突厥乙毗射匱可汗曾經(jīng)遣使唐朝，請(qǐng)求與唐朝聯(lián)姻。唐太宗要其將龜茲等五城作為聘禮，乙毗射匱可汗拒絕了唐的這一要求。雙方關(guān)系徹底決裂。唐太宗于647年決定出兵龜茲。龜茲一役不僅平定了龜茲，還將原先乙毗射匱可汗控制的西突厥處月、處密兩部攻克。

在此后的10年里，雖然西突厥的部隊(duì)也曾一度組織起反攻，但總體看來(lái)，唐軍在西域?qū)ξ魍回什讲骄o逼，雙方戰(zhàn)爭(zhēng)不斷，而唐軍取得了一系列的勝利。

657年，唐高宗再次出兵征討西突厥。高宗以蘇定方為伊麗道行軍大總管，采用招撫、武力并舉的手段，利用已投降唐朝的阿史那彌射、步真來(lái)招降西突厥屬部。這一方法取得了極大的成效。阿史那賀魯見敗勢(shì)已露，慌忙出逃，在石國(guó)境內(nèi)為唐軍捕獲，至此，西突厥滅亡。

在征服西突厥后，唐朝在西域設(shè)置了大量的羈縻府州進(jìn)行管理。這些府州的官員大多由該地區(qū)民族部落的上層人物擔(dān)任。

唐朝設(shè)立的羈縻府州可以分為兩類：在西突厥本土以及吐魯番地區(qū)，唐朝設(shè)置了30余個(gè)都督府州；在蔥嶺以西至波斯邊境，原為西突厥控制的地區(qū)，設(shè)置了16個(gè)府、88個(gè)州，皆受安西都護(hù)府統(tǒng)轄。利用這一系列羈縻府州，唐朝在中亞地區(qū)建立起一道廣闊的防御體系，一直到唐玄宗時(shí)期，這道防御體系被不斷完善和加固。

唐滅西突厥以后，其疆域已經(jīng)達(dá)到伊朗高原的東部邊緣，但是，唐王朝并沒有能夠乘勝西進(jìn)，進(jìn)一步開疆拓土，因?yàn)榇藭r(shí)西亞的政治局勢(shì)出現(xiàn)了非常大的變化，阿拉伯民族開始走上西亞的歷史舞臺(tái)。