抗日戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)期，李克農(nóng)擔(dān)任過(guò)多處的八路軍辦事處主任或負(fù)責(zé)人。他工作卓有成效，出色地完成了辦事處的保衛(wèi)工作。

1937年8月，淞滬會(huì)戰(zhàn)正在進(jìn)行。此時(shí)李克農(nóng)奉命去上?；I建紅軍駐上海辦事處。他化名李震中，對(duì)外一直以“十七路軍駐滬軍需主任”的名義在上海活動(dòng)，宣傳統(tǒng)一戰(zhàn)線，支持淞滬抗戰(zhàn)。

在上海期間，他把一份要求釋放的政治犯名單送至國(guó)民黨當(dāng)局，要求國(guó)民黨當(dāng)局無(wú)條件地釋放一切政治犯。李克農(nóng)還協(xié)助毛澤民把共產(chǎn)國(guó)際援助紅軍的一批巨額美鈔安全地運(yùn)送到西安。西安的紅軍聯(lián)絡(luò)處用這筆錢為紅軍買了一批槍支、彈藥、藥品以及其他緊缺物資。

8月27日，李克農(nóng)離開上海，奉命赴南京擔(dān)任八路軍駐南京辦事處處長(zhǎng)。辦事處的領(lǐng)導(dǎo)及工作人員有葉劍英、童小鵬、錢之光等人，地點(diǎn)在鼓樓附近的傅厚崗66號(hào)。

一天，李克農(nóng)應(yīng)國(guó)民黨政府大本營(yíng)邀請(qǐng)，到五臺(tái)山參觀高射炮陣地。參觀結(jié)束后他準(zhǔn)備回去，在路邊碰上一個(gè)戴草帽的老漢，老漢看了李克農(nóng)一眼，然后將一個(gè)小小紙團(tuán)丟在地上。李克農(nóng)撿起紙團(tuán)一看，上面有兩行鉛筆寫的小字：“日本特務(wù)要刺殺白總長(zhǎng)，務(wù)請(qǐng)轉(zhuǎn)告他切切不可大意！”紙條上說(shuō)的“白總長(zhǎng)”，是國(guó)民黨國(guó)防部參謀總長(zhǎng)白崇禧。李克農(nóng)一時(shí)想不起這個(gè)老漢是誰(shuí)，但情況緊急，來(lái)不及多想，他派手下的情報(bào)員劉紀(jì)夫與白崇禧的機(jī)要秘書謝和賡（中共地下黨員）秘密會(huì)面，將情報(bào)轉(zhuǎn)告了白崇禧。

白崇禧得知日本特務(wù)要害他，加強(qiáng)了防范措施。9月19日晚，日本特務(wù)動(dòng)手了。他們偵察得知白崇禧住在清涼山，事先破壞了廣州路至清涼山一線的路燈，七八個(gè)特務(wù)到了清涼山，與白崇禧的警衛(wèi)們發(fā)生槍戰(zhàn)，雙方都有傷亡。此前白崇禧已離開清涼山住到了凈覺寺，日本特務(wù)撲了空。第二天白崇禧知道此事后，說(shuō)要特別感謝李克農(nóng)。李克農(nóng)救了白崇禧一命，這為后來(lái)周恩來(lái)開口請(qǐng)他同意中共在桂林設(shè)立辦事處打下了感情基礎(chǔ)。

李克農(nóng)擔(dān)任八路軍駐南京辦事處處長(zhǎng)期間，還營(yíng)救了不少被關(guān)押在國(guó)民黨監(jiān)獄的中共干部。當(dāng)時(shí)國(guó)民黨不承認(rèn)關(guān)了很多共產(chǎn)黨“政治犯”，準(zhǔn)備將這些共產(chǎn)黨秘密處決。李克農(nóng)依據(jù)國(guó)共簽訂的協(xié)議，據(jù)理力爭(zhēng)，要求國(guó)民黨向中共移交“政治犯”。9月26日，原福州市委書記陶鑄和其他六位同志被“八辦”人員從南京中央監(jiān)獄接回。至當(dāng)年11月，在他們的努力下，“八辦”共營(yíng)救出1000多名共產(chǎn)黨人和進(jìn)步人士。

退守武漢后，李克農(nóng)擔(dān)任八路軍總部秘書長(zhǎng)兼中共代表團(tuán)秘書長(zhǎng)，同時(shí)他還兼任中共長(zhǎng)江局秘書長(zhǎng)。在此期間，李克農(nóng)除了日常工作，還負(fù)責(zé)武漢辦事處的情報(bào)工作。