這次從日本歸來，陳獨(dú)秀做出一個決定：創(chuàng)辦一份愛國進(jìn)步的《青年雜志》，即后來的《新青年》雜志。陳獨(dú)秀將家搬到法租界嵩山路吉誼里21號，即與汪孟鄒商量辦刊事宜。汪孟鄒的亞東圖書館此時已承擔(dān)幾本雜志的發(fā)行，經(jīng)費(fèi)困難，只好與群益書社聯(lián)系。群益書社創(chuàng)辦人陳子沛、陳子壽同意合作，但提出每月一期，只能付200元編輯費(fèi)與稿費(fèi)。

“由于是新刊，不知銷路如何，我們只能試著來?！?/p>

陳子沛表示，言外之意只能開出這個報酬。汪孟鄒知道陳獨(dú)秀一家四口生活無著，這筆錢雖然不多，但可以養(yǎng)家糊口，何況新辦刊物確實(shí)風(fēng)險很大，便與陳獨(dú)秀商量接受了這個條件。

1915年9月15日，由陳獨(dú)秀主撰的《青年雜志》創(chuàng)刊號問世。陳獨(dú)秀在創(chuàng)刊號發(fā)刊詞《敬告青年》中寫道：“國人而欲脫蒙昧?xí)r代，羞為淺化之民也，則急起直追，當(dāng)以科學(xué)與人權(quán)并重。”首次在中國舉起民主與科學(xué)之旗幟，成為反封建新文化運(yùn)動的開端。

《青年雜志》創(chuàng)刊后，汪孟鄒即向陳獨(dú)秀推薦他在紐約哥倫比亞大學(xué)學(xué)哲學(xué)的老鄉(xiāng)胡適，隨即向胡適寄刊并約稿。1916年2月，陳獨(dú)秀第一次接到胡適的來信，對胡適提出的改造舊文學(xué)的意見極其贊成，李大釗也從日本寄來了充滿革命者活力的《青春》一文。在這些進(jìn)步青年的支持下，《青年雜志》旗幟鮮明地為新文化運(yùn)動吹響了進(jìn)軍的號角。

1916年9月，《青年雜志》第二卷起更名為《新青年》，月刊。9月20日，康有為在《時報》發(fā)表致總統(tǒng)總理書，提議將孔教定為國教，編入憲法。對此，陳獨(dú)秀激憤萬分，在《新青年》接連發(fā)表《駁康有為致總統(tǒng)總理書》、《憲法與孔教》、《袁世凱復(fù)活》、《孔子之道與現(xiàn)代生活》及《再論孔教問題》，猛烈抨擊封建禮教，一石激起千層浪，陳獨(dú)秀也因此聲名大噪。

隨著《新青年》發(fā)行量的擴(kuò)大，陳獨(dú)秀與汪孟鄒及陳氏兄弟商量將群益書社和亞東圖書館合并，成立書局，為招股籌資，陳獨(dú)秀與汪孟鄒于11月28日來到北京，住進(jìn)前門中西旅館64號。令陳獨(dú)秀意想不到的是，在琉璃廠附近，他竟然與當(dāng)年同任教于杭州陸小的沈尹默偶然相遇。

故人相逢，親熱異常。此時沈尹默在北大任文科教授，回校后便找到北京醫(yī)專校長湯爾和，請他向其摯友北大校長蔡元培推薦陳獨(dú)秀；他自己也隨后為此專程拜訪蔡元培。蔡元培翻看了《新青年》，當(dāng)即決定聘用陳獨(dú)秀為文科學(xué)長。但當(dāng)沈尹默將這個消息告訴陳獨(dú)秀的時候，陳獨(dú)秀卻有些猶豫，這主要因?yàn)樗麚?dān)心影響《新青年》的編輯出版。

12月26日上午，陳獨(dú)秀剛剛起床，一出門便看到年近50歲的蔡元培等候在門前。蔡元培親自登門，禮賢下士，令陳獨(dú)秀十分感動，趕緊將蔡元培迎進(jìn)屋里。蔡元培開門見山地說：

“我剛到北大任校長，急需一批學(xué)者名流，幫助改造北大學(xué)風(fēng)，推進(jìn)學(xué)術(shù)研究，你可愿到北大任文科學(xué)長（相當(dāng)于現(xiàn)在系主任）？”

“我沒有學(xué)位頭銜，也從沒到名校任過教，更別提任教授，怕是資格不夠?！标惇?dú)秀直言不諱。

“哪里，憑你這些思想就足夠了?！辈淘嘀钢郎系摹缎虑嗄辍冯s志說。

其實(shí)，陳獨(dú)秀對北大這樣的名校是非常向往的，何況他辦《新青年》每月稿費(fèi)、編輯費(fèi)一共只有200元，而北大文科學(xué)長月薪300元，這對生活窘迫的陳獨(dú)秀來說極具誘惑力。但考慮到要在上海辦《新青年》，不愿分心做別的，便婉拒道：

“只是，上海我一時走不開。我有個朋友叫胡適，現(xiàn)在美國留學(xué)，是哲學(xué)博士，年齡雖比我小，但學(xué)識很深，他做文科學(xué)長比我更合適?！?/p>