1881年，馬相伯赴高麗任國王新政的顧問，他成功說服王妃派少年皇子出國留學以適應新的時代?？墒遣痪煤蟾啕愑H日派大臣政變，親中的王妃被處以極刑，馬相伯無功而返。1885年，馬相伯協(xié)同弟弟馬建忠處理招商局事務，此時正值中法戰(zhàn)爭，法方封鎖了所有清廷船只往來公海。馬氏兄弟為保證招商局利益，采取把船只抵押給美資商行、事后再贖回的變通之舉。這件事讓馬氏兄弟首次背上了漢奸的罵名。1886年，馬相伯奉李鴻章之命赴美借款建設海軍，原本計劃借款2500萬，沒想到美國銀行趨之若鶩，竟有6億資金愿意借出。因為數(shù)額太大，條件太優(yōu)惠，李鴻章反被朝廷懷疑，只好作罷。馬相伯無計可施，只能偷偷溜走。

1896年，馬建忠參與《馬關條約》的談判，全中國的百姓都唾罵他們，認為馬氏兄弟是賣國賊，甚至說他們是李鴻章的私生子，或者本來就是外國人，因為他們是天主教徒，而且會說多門外語。他們因此成了千古罪人。

培育人才以強國

1886年赴美借款回國之前他去了一趟歐洲，訪問了歐洲幾所著名學府。此次歐美之行，“歐美之強盛，我國之厚弱”深深地刺激了他。由此，他認識到，“自強之道，以作育人才為本；求才之道，尤宜以設立學堂為先”。從事中國教育事業(yè)，既非馬相伯的初衷，亦非他早年的興趣。他先是接受了長達19年的耶穌會的西方教育，精通拉丁、希臘、英、法、意等多國語言，在30歲那年成為司鐸神甫；之后，一方面，他和外來神甫產(chǎn)生沖突，另一方面，兄長馬建勛在官場上的發(fā)達，使他對獻身教會產(chǎn)生了動搖。

從政10年一事無成，反而背上漢奸的罵名，在對政治心灰意冷之際，兩件事情像壓垮駱駝的最后那根稻草，終于壓垮了他。1893年，馬相伯的妻子帶著大兒子回山東老家探親，雙雙死于海難；兩年后，他的母親沈氏去世，臨終時尚說“我的兒子是神甫，你既已不是神甫，我亦不認你是我的兒子”。

58歲這一年，馬相伯可能真的看破了天命。1897年，他決定重返教會，將尚未成年的一兒一女交給教會撫育，自己則回到徐家匯隱修，并做了一生中最驚人的一件事：將繼承自長兄的松江、青浦等地的3000畝田產(chǎn)捐獻給耶穌會，作為創(chuàng)辦“中西大學堂”的基金，且立下字據(jù)，“自獻之后，永無反悔”。從某種程度上說，這是重返教會的交換條件，也是他自認命不久矣、亟須完成辦學愿望的破釜沉舟之舉。他沒有料到的是，以后還有40年的時間為教育奉獻一切。馬相伯的余生似乎就要在幽靜的天主堂中，伴隨神的密諭度過。此時難以預料，他對中國所負的真正使命竟是在耳順之年才會到來。

既然是作為重返教會的交換條件，耶穌會就沒把辦學當成一回事。1898年，參與新政的梁啟超邀請馬相伯主持建立一個譯學館，選址在上海。但是，計劃還沒實施，“百日維新”就夭折了。幾年后，辦學的契機才再次出現(xiàn)。1903年，馬相伯已經(jīng)是一位老人，隱居在耶穌會的一所孤兒院內。時任南洋公學特班總教習的蔡元培找到了馬相伯，希望馬相伯教他拉丁文。馬相伯說，你已人過中年，一個人學沒用，不如找些年輕人一起學。于是，蔡元培找了24名學生，跟馬相伯一起學拉丁文，教授的科目也從拉丁文擴展到數(shù)學、哲學。當時，蔡元培感到馬相伯年事已高，上下樓梯很不方便，就請人安裝了一個小電梯，從一樓裝到三樓，電梯門正對著馬相伯的客廳。日后這些學生和他們的老師一樣名聲赫赫：黃炎培、李叔同、胡敦復（清華學堂首任教務長）、邵力子……

這個小學習班，使馬相伯名聲遠揚，各地青年紛紛前來求學；同時，南洋公學（上海交通大學前身）鬧學潮，百余名學生集體退學，無學可上—這樣一來，既然有需求，又有了之前捐獻給教會的創(chuàng)辦“中西大學堂”的基金，辦學堂就成了順水推舟的事。1903年，震旦學院成立，馬相伯自任監(jiān)院（即院長）。