雖然王云五在商務印書館的歷史上舉足輕重，但不能否認，他也是一個熱衷政治的人。商務印書館作為中國近代最有影響力的文化出版機構，為王云五帶來了崇高的聲望，也積累了可觀的政治資本。

1937年8月，蔣介石發(fā)表著名的“廬山談話”，宣布要抗戰(zhàn)到底。王云五以無黨派社會賢達的身份第一次和國民政府首腦見面，這成為他人生的一個轉折點，從此他漸漸淡出出版界。

王云五真正從商務印書館全身而退是1946年。從1921年他進入商務印館算起，足足25年，這其中有7年時間做編譯所所長，18年時間當總經理。在這漫長的四分之一世紀里，王云五多次挽狂瀾于既倒，于商務印書館功不可沒。如果沒有他，商務印書館或許早已經面目全非。盡管在政治觀點上，王云五是蔣介石堅定的支持者，但是他在中國文化傳承方面的功績，是無法磨滅的。

從1938年7月到1946年6月，王云五連任國民參政會四屆參政員。雖然他是無黨派，但實際比國民黨還國民黨，是蔣介石的擁躉，所以很受蔣介石器重?？箲?zhàn)中，商務印書館遭遇困頓的時候，蔣介石特意派王世杰、陳布雷到商務印書館慰問，準備為商務印書館提供300萬元額度的貸款，王云五因為文化機構不方便接受政治勢力的幫助，婉言謝絕。

“皖南事變”發(fā)生后，中共參政員拒絕出席參政會二屆二次會議，王云五堅決站在國民黨一方，說“參政員出席與否，除病假事假外，不應有其他理由，更不應提出條件”，并在會議期間聯(lián)合56名代表，提出臨時動議建議案，提請大會對中共參政員未能出席本屆大會進行調查。

王云五的一系列積極態(tài)度，蔣介石看在眼里，當然很高興。隨后，王擔任了國民參政會休會期間的駐會委員，相當于現(xiàn)在的常務委員，他的政治地位顯然提高了。1943年11月，既非國民黨員，也沒擔任國民政府職務的王云五，卻以國民政府官員身份出訪了英國。所以，他雖還沒有入閣，卻以實際行動入閣了，正式加入政府只是時間問題。

而王的這些做法在共產黨方面看來，完全是另一種感覺，王被稱為“國民黨之前哨”。

1944年，在輿論壓力下，國民參政會決定組織一個五人的延安視察團，王云五名列其中。此時抗戰(zhàn)勝利的曙光已經顯現(xiàn)，共產黨的勢力明顯增強。心機頗深的王云五決定以身體不適的理由推掉這次視察。他認為共產黨善于造勢，萬一自己被當成統(tǒng)戰(zhàn)對象會極不合適，同時因為商務印書館的老員工里，有很多人都是延安的重要官員，見面交談也多有尷尬，于是，他決定不去。

王云五這個決定，表明他將全部的希望放在了國民黨身上，也為他的政治生涯加分了。

抗戰(zhàn)勝利后，是回到上海繼續(xù)主持商務印書館，還是留在南京國民政府任職，王云五心中已經想清楚了。

當張元濟催促他回滬工作的時候，一向尊重張元濟的王云五此次并沒有聽從，在他看來，“上海的商務印書館館廠，經過長期的淪陷，其人事與工作均與戰(zhàn)前迥不相同，如從事整頓則斷非短時期所能收效，且非以全副精神親自留滬監(jiān)督進行不為功”，相比政治上的得勢，王云五如何選擇已不言而喻。

1946年5月，抗戰(zhàn)勝利八個月后，王云五終于回到上海，不過他不是回商務印書館工作，而是來遞交辭呈的。長時間不回，商務印書館早已料到他要辭職，所以很快就批準了。王云五轉身便赴南京，就任國民政府經濟部長，同時兼任最高經濟委員會委員。