由于事前工事守備部隊與作戰(zhàn)部隊未取得聯(lián)絡(luò)，作戰(zhàn)部隊未獲工事位置圖，更無人充當(dāng)向?qū)А}皇撤退時，數(shù)十萬大軍竟越過這條國防線而西去；有的部隊雖到達國防線而停下，卻找不到工事的鑰匙，空望其門而不得入，只好忍痛放棄。日軍跟蹤追擊，未遇抵抗，不數(shù)周，便自東西兩面合圍南京。

淞滬會戰(zhàn)失敗以后，蔣介石曾命何應(yīng)欽、陳誠和德國總顧問法肯豪森等，研究南京守與不守的問題。結(jié)論是“不能守”。當(dāng)何應(yīng)欽等向蔣介石呈報后，蔣遂決定放棄南京，并命令陳誠、顧祝同等率嫡系主力赴皖南整補和部署下期防御。然而不久，蔣又忽發(fā)奇想，“以主力守南京，以一部退皖南”。11月17日至18日兩天內(nèi)，蔣介石接連召開了三次高級幕僚會議，以統(tǒng)一守南京的認(rèn)識。會上何應(yīng)欽雖詫異于蔣介石的朝三暮四，但對蔣的一言一語唯唯諾諾。

12月5日，日軍開始進攻南京外圍，中國守軍進行了堅決的抵抗。13日，敵軍攻陷南京，隨之開始了慘絕人寰的南京大屠殺。南京的失陷，早在何應(yīng)欽的計劃之中。而蔣介石出于政治考慮，忽又決定死守，由此所出現(xiàn)的決策指揮失靈和混亂便是必然的了。先是何應(yīng)欽主持的戰(zhàn)前疏散成了競相逃亡。“官員逃亡——看成重要的是私物；公物則聽其造化，各機關(guān)、代表爭執(zhí)誰應(yīng)先逃命?！彪S后是戰(zhàn)時的大潰亂。12日下午5時，十多萬大軍指定由同一條路線撤退，從新街口到挹江門的道路全給軍隊堵塞，隊伍互相踐踏?！笆爻悄硯?，又守住挹江門不讓別的部隊退出，開槍阻止，秩序更亂，即使出了挹江門，淹死在江里的又很多，而敵人的軍艦卻又在此時通過江陰封鎖線，到達江心，致我退卻部隊，陷于極端潰亂狀態(tài)?！笔匦l(wèi)南京的一20萬軍隊，僅第六十六軍轉(zhuǎn)移至浙皖邊區(qū)，其余小部分突出重圍，大部分均與城共存亡。

1938年1月10日，何應(yīng)欽被特任為參謀總長兼軍政部長，仍兼第四戰(zhàn)區(qū)司令長官，真正集作戰(zhàn)、后勤重任于一身，這算得上達到了他軍政生涯的峰巔。但這種權(quán)力對他是名不符實的。大事他不能作主，中事由各職能部門處理，小事全由幕僚代勞，他確實只充當(dāng)了蔣介石的傳聲筒，充其量是看主子眼色行事的總管。

1938年4月6日晚，臺兒莊殲敵1.6萬余人的消息傳到武漢，何應(yīng)欽即致電祝賀。這一勝利，對大潰敗中的國民黨軍起了暫時的鼓舞作用，但同時也促使了國民黨內(nèi)某些人“速勝論”思想的抬頭，忽視了日軍準(zhǔn)備已久，我方也早已預(yù)料到的徐州戰(zhàn)役。5月19日，敵輕易攻占徐州后，即沿隴海路向豫東進擊，開封、新鄭接連失守。為阻止日軍攻占中原戰(zhàn)略要地鄭州，何應(yīng)欽參與了蔣介石所決定的花園口決堤事件。滔滔黃水雖然暫時阻斷了日軍直接進犯中原之路，但豫、皖兩省3000多平方公里一片澤國，數(shù)十萬人民死于洪水或流離失所。日軍因此改變戰(zhàn)略，調(diào)豫東軍南下，開始了中奪武漢，南取廣州，北圍五臺的瘋狂進攻。而此時何應(yīng)欽和國民黨的決策者們，“普遍對戰(zhàn)事抱樂觀態(tài)度”，認(rèn)為“日本向漢口的推進為中國提供了戰(zhàn)略優(yōu)勢，因為戰(zhàn)線被拉長，而中國也得到后備時間部署后備部隊”。

從1938年6月12日至10月25日的武漢會戰(zhàn)，歷時約4個半月，大小戰(zhàn)斗數(shù)十次，日軍死傷20萬以上，投入的12個師團補充了五六次，空軍和海軍亦受重大損失，可見戰(zhàn)斗之慘烈。