第五琦是京兆府長(zhǎng)安縣人。小時(shí)候失去了父母，侍奉哥哥第五華，恭敬順從超過常人。長(zhǎng)大后，有辦事能力，探求富國(guó)強(qiáng)兵的辦法。天寶初年，在韋堅(jiān)手下辦事，韋堅(jiān)被治罪后貶官。后來官當(dāng)?shù)巾毥h丞、當(dāng)時(shí)郡太守賀蘭進(jìn)明很看重他，遇到安祿山反叛，賀蘭進(jìn)明沒立戰(zhàn)功，唐玄宗大怒，派宦官帶刀來催促他，說：“不能收復(fù)失地，就殺賀蘭進(jìn)明的頭?！辟R蘭進(jìn)明恐惶，不知怎么辦，第五琦就勸他出重金招募勇士，出奇兵死戰(zhàn)，收復(fù)了丟失的地方。后來派第五琦去奏報(bào)情況，到了成都，第五琦被召見，上奏說：“當(dāng)今急務(wù)在軍事，軍隊(duì)強(qiáng)弱靠賦稅，賦稅繳納，江淮占多數(shù)。如果讓我代行職務(wù)，接濟(jì)軍需，我能讓犒賞給養(yǎng)的軍費(fèi)不需皇上操心。”唐玄宗很高興，當(dāng)天封他為監(jiān)察御史，勾當(dāng)江淮租庸使。不久又任命他為殿中侍御史。很快又加封為山南等五道度支使，交辦應(yīng)急的事，從無違背和漏辦的。升任司金郎中、兼任御史中丞，使職仍舊。從此創(chuàng)建食鹽法令，到山里海邊的鹽井鹽灶邊收取他們的鹽專賣，官府派員出售。舊有以制鹽為業(yè)和無業(yè)游民愿干這行的，免去他們的雜役，受鹽鐵使管轄，偷制和偷賣的按罪論處。老百姓除了租庸以外，不許征其他賦稅，人民沒增加賦稅但皇上用度富足了。于是升任戶部侍郎、兼任御史中丞，專管度支；任河南等道支度都勾當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)租庸鹽鐵鑄錢，司農(nóng)太府出納，山南東、山南西、江南西、淮南道館驛等使。

　　乾元二年(759)，在原任官職上增任同中書門下平章事。當(dāng)初，第五琦因國(guó)家用度不夠，幣少貨賤，就請(qǐng)求鑄造乾元重寶錢，按一枚值舊錢十枚使用。到任宰相，又請(qǐng)求再鑄造重輪乾元錢，一枚值舊錢五十枚，和乾元重寶和開元通寶三種錢同時(shí)流通。不久谷價(jià)飛漲，餓死的人，相疊于路，同時(shí)偽造鑄錢風(fēng)行，朝廷內(nèi)外都認(rèn)為是第五琦改革的弊病，每天都有攻擊他的奏本。乾元二年(759)十月，貶官忠州長(zhǎng)史，走在路上，有人告發(fā)第五琦接受別人黃金二百兩，朝廷派御史劉期光追來審問。第五琦回答說：“二百兩黃金有十三斤重，身為宰相，不能自己拿。如果能有交誰拿的憑證，就請(qǐng)按法治罪。”劉期光認(rèn)為這是第五琦認(rèn)罪了，急忙奏報(bào)，請(qǐng)求削去官職，流放到夷州，派快馬告驛站遣送，又派官員執(zhí)送到那里。

　　寶應(yīng)初年，起用他任郎州刺史，有很出色的政績(jī)，后調(diào)進(jìn)京城升任太子賓客。碰到吐蕃攻陷京城，唐代宗逃到陜州，關(guān)內(nèi)副元帥郭子儀請(qǐng)求任命他為糧料使、兼任御史大夫、關(guān)內(nèi)元帥副使。不久，改任京兆尹?；实刍鼐螌９芏戎?，兼管各道鑄錢、鹽鐵、轉(zhuǎn)運(yùn)、常平等使。累爵封扶風(fēng)郡公。又加官京兆尹，改任戶部侍郎，管度支。先后管財(cái)賦十幾年。魚朝恩被殺，第五琦因與他親近被判罪，出京任處州刺史，后任過饒州、湖州刺史。又調(diào)入京城任太子賓客、東都留守。皇帝因?yàn)樗牟鸥?，將再次重用他，召他回京城，但過了一天他就去世了，享年七十歲，贈(zèng)官太子少保。

　　他的兒子第五峰，第五峰的妻子鄭氏，都以行孝有名，曾立牌坊賜匾額。