在麥迪遜任國務(wù)卿期間，美國政府奉行孤立外交政策，大幅度精簡了駐歐外交機(jī)構(gòu)，盡力避免卷入歐洲的紛爭(zhēng)。

1803年，美國用和平購買的方式獲得了整個(gè)路易斯安納，使美國的領(lǐng)土面積擴(kuò)大了一倍，還設(shè)法解決北非海盜對(duì)美國商船劫掠的問題。

此時(shí)美國仍是一個(gè)弱小的新生國家，尚無力保護(hù)自己的海上航運(yùn)，面對(duì)英法的海上侵?jǐn)_，外交努力又常常不能奏效。為了維護(hù)美國的中立國地位，麥迪遜草擬了《禁運(yùn)法案》，斷絕與歐洲的貿(mào)易。但這項(xiàng)措施對(duì)美國經(jīng)濟(jì)造成了損害，效果也不顯著。因此，當(dāng)公眾對(duì)該法普遍表示厭倦時(shí)，麥迪遜下令廢止了這項(xiàng)法令。

杰斐遜總統(tǒng)在卸任前的最后幾個(gè)月里處于半退休狀態(tài)，把國家政務(wù)交給麥迪遜和加勒廷處理。

總統(tǒng)在1808年大選中，杰斐遜總統(tǒng)推薦年富力強(qiáng)的麥迪遜為接班人。在做出了廢除禁運(yùn)的承諾之后，麥迪遜得到了絕大多數(shù)選民的支持，最終順利當(dāng)選。

1809年3月4日，五十八歲的麥迪遜就任美國第4任總統(tǒng)， 弗吉尼亞王朝 得以延續(xù)（因?yàn)槊绹?任總統(tǒng)中有四位來自弗吉尼亞，故有此稱）。

麥迪遜上任后遇到了黨內(nèi)外反對(duì)勢(shì)力的反對(duì)和敵視，對(duì)此他在組閣時(shí)作了妥協(xié)。后來的事實(shí)證明，這不是一個(gè)得心應(yīng)手的內(nèi)閣班子，其中一些重要成員給他帶來了不少麻煩。

麥迪遜就任總統(tǒng)時(shí)，美國面臨的國際環(huán)境十分險(xiǎn)惡，對(duì)外貿(mào)易困難重重，國內(nèi)存在著嚴(yán)重的意見分歧。麥迪遜企圖實(shí)施杰斐遜政府末期通過的《不交往法》，以便結(jié)束英法對(duì)美國航運(yùn)的騷擾。但令人遺憾的是，歐洲列強(qiáng)并不關(guān)注一個(gè)新生的軍事力量弱小的國家的權(quán)利和商業(yè)利益，因此麥迪遜不得不實(shí)施《第二號(hào)梅肯法》，宣布廢除不交往法，提出：如英法之中任何一國改變其做法，不再侵犯美國的權(quán)利，美國就與該國交好并對(duì)另一國重施不交往法。法國對(duì)此表示，只要美國對(duì)英國實(shí)施不交往法，法國將與美國恢復(fù)正常貿(mào)易。于是美國對(duì)英國實(shí)施了貿(mào)易懲罰措施。但這一措施所產(chǎn)生的效果也不明顯。

1811年，在現(xiàn)今的印第安納州境內(nèi)發(fā)生了一次印第安人的暴動(dòng)，在反英情緒的驅(qū)使下，國內(nèi)輿論把此事件歸咎于英國人的挑唆，因此對(duì)英宣戰(zhàn)的輿論一浪高過一浪。麥迪遜無法抵御這一來勢(shì)洶涌的浪潮，再加上他的外交政策已經(jīng)走進(jìn)了死胡同，于是要求國會(huì)對(duì)英宣戰(zhàn)。

在經(jīng)過了一場(chǎng)美國歷史上耗時(shí)最長的激烈辯論之后，宣戰(zhàn)議案在眾院得以順利通過，但在參議院遇到了較大阻力，反對(duì)派提出的同時(shí)向英法開戰(zhàn)的議案差一點(diǎn)被通過。最終，議案仍得以通過。與此同時(shí)，麥迪遜也擊敗了黨內(nèi)外的反對(duì)勢(shì)力，在爭(zhēng)取連任總統(tǒng)的選舉中大獲全勝。

盡管麥迪遜早在1811年末就要求做好備戰(zhàn)準(zhǔn)備，但戰(zhàn)爭(zhēng)開始時(shí)，美國陸海軍的力量仍非常弱小，根本無法與英軍正面抗衡，國家也沒有相應(yīng)的財(cái)政計(jì)劃。而且麥迪遜此時(shí)在國內(nèi)還要面對(duì)強(qiáng)大的反戰(zhàn)勢(shì)力，特別是新英格蘭反對(duì)宣戰(zhàn)甚至以脫離聯(lián)邦相要挾。

在陸戰(zhàn)中，威廉·赫爾將軍的遠(yuǎn)征軍兵敗加拿大；底特律戰(zhàn)役、尼加拉河戰(zhàn)役的失敗不僅使美軍蒙羞，而且也使他們喪失了戰(zhàn)略上的主動(dòng)權(quán)，并致使英軍長驅(qū)直入，對(duì)美國內(nèi)陸地區(qū)進(jìn)行蹂躪。由于主戰(zhàn)派和廣大民眾都高估了美國的軍力，因此當(dāng)失敗來臨時(shí)都顯得束手無策，抱怨之聲此起彼伏。

1814年夏天，英國增兵北美，發(fā)動(dòng)新的攻勢(shì)。他們經(jīng)切薩皮克灣攻入首都，大肆劫掠破壞，國會(huì)大廈和總統(tǒng)官邸以及一些政府機(jī)構(gòu)被付之一炬，國會(huì)圖書館也損失慘重。出逃中的麥迪遜遙望首都的大火，心憂如焚。其妻多莉逃離前冒火搶救了斯圖爾特畫的華盛頓全身肖像和許多珍貴物品，但她在混亂之中與丈夫走散。勝利的英軍驕傲地在美國的土地上凱旋行進(jìn)，其中一支軍隊(duì)在經(jīng)過華盛頓陵墓時(shí)竟放禮炮表示致敬，但在他們身后卻留下了片片廢墟。

英軍蹂躪華盛頓未取得任何軍事效果，相反，它在美國人民心中激起了巨大的憤怒和復(fù)仇情緒。