1794年，美英陷入戰(zhàn)爭危機，國內(nèi)對英戰(zhàn)爭的呼聲空前高漲。美國政府派遣約翰·杰伊與英國人談判，雙方簽訂了《杰伊條約》。該條約使美國避免了與英國交戰(zhàn)，但由于許多人認為美國做出的讓步太大，因此在國內(nèi)受到嚴厲批評。在國務卿倫道夫的勸說下，華盛頓暫時沒有簽署。但后來英國轉(zhuǎn)來了截獲的法國公使富歇的公文，公文中說倫道夫與富歇之間有一筆金錢交易，而倫道夫接受的金錢則被用于國內(nèi)的黨爭。公文措辭含混，似乎被涂改過。皮克林迅速請回在家休假的華盛頓，“揭露”了倫道夫的“陰謀”，結(jié)果，不僅使華盛頓批準了《杰伊條約》，而且迫使倫道夫辭去國務卿一職。

在挑選倫道夫的繼任者的時候，華盛頓遇到了一些麻煩，有幾位合適的人選拒絕受命。最后，華盛頓接受了漢密爾頓的建議，任命了一位“品格高貴的二流人物”充任國務卿，他就是蒂莫西·皮克林。但皮克林在政界的聲譽也因此遭受損害。

皮克林是內(nèi)閣中的漢密爾頓派，主張實行親英外交。雖然也對英海軍在公海上強征美國海員表示強烈憤怒，但對法國大革命及其原則表現(xiàn)出的敵意是根深蒂固的。在亞當斯政府時期，美法關(guān)系急劇惡化，政府派出一個使團訪法以解決分歧。但法國外交部長未出面接見使團，而是派出幾個說客誘使使團向法國行賄，而后才能談判，遭到法方拒絕。消息傳回美國引起軒然大波，對法作戰(zhàn)的呼聲高漲。皮克林亦鼓動亞當斯總統(tǒng)對法宣戰(zhàn)。他還針對所謂的美法“準戰(zhàn)爭”問題大做文章。后來，他進行了針對亞當斯總統(tǒng)的密謀活動，以抵消總統(tǒng)的對法和解政策。亞當斯了解了這一內(nèi)幕后做出了強烈反應，痛斥了皮克林的“背叛”行徑，要求他辭職。皮克林對此表示了抗議，并說自己不能放棄三千多美元的年薪。亞當斯最終解除了他的職務。

皮克林被解職還有另外一個背景：亞當斯總統(tǒng)原來對皮克林就不太滿意，只是看在華盛頓的面子上才留用了他。1799年華盛頓去世之后，亞當斯開始著手整頓他的內(nèi)閣，皮克林在清理之列。縱觀美國的前十位國務卿，皮克林和后來的羅伯特·史密斯是最弱的兩位，他們被解職的主要原因也有相似之處——冒犯了總統(tǒng)。

離職后的皮克林曾十分消沉，生活也一度貧困潦倒。由于當?shù)芈蓭熃缰械念^面人物對他持敵視態(tài)度，他不得不外出謀生甚至當過小農(nóng)場主。但他是一個堅強和不甘寂寞的人，在友人的幫助和自己的不懈努力下，經(jīng)過了兩年的沉寂，他又逐漸振作起來。

聯(lián)邦議員、余熱 1802年，皮克林重回政治舞臺，但經(jīng)歷十分坎坷，個人事業(yè)和政治生涯不斷經(jīng)歷失敗，最終經(jīng)過不懈的努力，一年后終于進入了參議院。此時的國會已今非昔比，聯(lián)邦黨人的勢力迅速萎縮，皮克林從一開始就是以少數(shù)派領(lǐng)袖身份出現(xiàn)在參議院的，充分顯示出了保守主義的政治傾向和十足的韌勁。期間，他繼續(xù)堅持已經(jīng)過時的聯(lián)邦主義原則，是敢于公開質(zhì)疑杰斐遜政府的一些重大決策（如購買路易斯安納等）的少數(shù)議員之一。