1933年11月，“福建事變”爆發(fā)，蔡廷鍇積極參與其中，當(dāng)選為“中華共和國”人民革命政府中央委員，并被任命為人民革命軍第一方面軍總司令兼十九路軍總指揮。蔣介石聞訊后，隨即調(diào)集重兵進(jìn)行鎮(zhèn)壓。當(dāng)時，人民革命政府領(lǐng)導(dǎo)人非常希望紅軍能助一臂之力，蔡廷鍇則有“自知之明”，認(rèn)為“共黨方面雖說合作，其實(shí)亦未見真誠”，“希望共軍援助，恐亦等于幻想”。果然不出所料，“南京軍始到浙贛邊境，共軍即撤退，讓南京軍長驅(qū)直入閩北”。結(jié)果，不到兩個月，事變即告失敗。

1934年1月15日，蔡廷鍇離開福州向泉州退卻。2月中旬，取道汕頭到達(dá)香港。隨后，蔡廷鍇開始“周游列國”，一年內(nèi)考察訪問了亞、歐、美、澳等洲的20多個國家和地區(qū)，所到之處皆受到海外華僑和外國友人的熱烈歡迎。蔡廷鍇一路上大力宣傳抗日救國主張，控訴日寇侵華罪行，抨擊南京政府的不抵抗政策，表明自己抗日救國的決心。經(jīng)過一年零五天的“環(huán)球之旅”，蔡廷鍇于1935年4月返回香港，繼續(xù)從事抗日反蔣工作。他與李濟(jì)深、陳銘樞、蔣光鼐等人組織“中華民族革命大同盟”，發(fā)展抗日反蔣統(tǒng)一戰(zhàn)線；創(chuàng)辦香港《大眾日報》，擴(kuò)大抗日反蔣宣傳。

1937年，全面抗戰(zhàn)爆發(fā)后，蔡廷鍇應(yīng)蔣介石的電邀，于8月中旬離開香港前往南京。9月1日，蔣介石召見蔡廷鍇，表示：“現(xiàn)在各方面帶兵指揮官，均已派定，現(xiàn)在委你為大本營特任參議官。你不可誤會，以為參議官職是閑差，最好請你住在京中，隨時得以咨詢?！辈掏㈠|回答說：“軍人服從為職志，在此時期，任何職務(wù)均可接受。”10月19日，蔣介石又召見蔡廷鍇，說：“你已休養(yǎng)數(shù)年，等我到漢口命你帶兵?！辈涣希掏㈠|在返回寓所的路上，不幸被車撞傷左腳，膝蓋骨裂為三塊，不得不轉(zhuǎn)往香港瑪麗醫(yī)院治療。

1939年初，蔣介石起用蔡廷鍇任第16集團(tuán)軍副總司令，不久又接任總司令職。迨日寇在防城、龍門、白沙等處登陸，南寧形勢危急，蔡廷鍇又被委任為第26集團(tuán)軍總司令，備戰(zhàn)于桂南、粵西一帶，并參加了桂南會戰(zhàn)。1940年4月，第26集團(tuán)軍改編為粵桂邊區(qū)總司令部，仍由蔡廷鍇任總司令。就職月余，蔡廷鍇即因“環(huán)境不良”呈準(zhǔn)辭職，以上將參議官名義閑居桂林。桂林將陷，又回鄉(xiāng)居住，直至日寇投降。

抗戰(zhàn)勝利后，蔡廷鍇積極參加了反對蔣介石的專制獨(dú)裁統(tǒng)治、爭取和平民主的斗爭。1946年4月，中國國民黨民主促進(jìn)會在廣州成立，會議推選李濟(jì)深為主席，在其未到任之前，由蔡廷鍇代理主席。其成為“民促”的實(shí)際負(fù)責(zé)人。1946年下半年，蔡廷鍇來到南京，在梅園新村拜會了周恩來，并進(jìn)行了親切交談，使其對中國共產(chǎn)黨有了較為全面深刻的了解，從而看到了中國的希望。 

從南京回到香港后，蔡廷鍇與李濟(jì)深等人開始致力于國民黨民主派的組織聯(lián)合工作，并于1948年元旦成立了中國國民黨革命委員會，蔡廷鍇當(dāng)選為中央常務(wù)委員兼財務(wù)委員會主任。1948年中共“五一口號”發(fā)布后，蔡廷鍇代表“民促”率先起來積極響應(yīng)，并隨后應(yīng)中共之邀，以“民革”代表的身份，首批踏上了北上解放區(qū)的旅途。