為了對付海都、都哇的反叛，加強對西域的控制，忽必烈采取了一系列軍政措施。他令皇子北平王那木罕出征阿力麻里（今伊犁霍城縣），并建阿力麻里行省，統(tǒng)轄伊犁地區(qū)。1281年改畏兀爾斷事官為北庭都護府。接著在別失八里行省之下設置了別失八里、哈喇火州（吐魯番）、斡端三個宣慰司，統(tǒng)管南、北疆的政務。1282年設阿力麻里元帥府，領天山北路；后又設別失八里元帥府，領天山南路。1295年，又設曲先塔林都元帥府（庫車、塔里木附近）、北庭都元帥府，分統(tǒng)天山南北軍務。

除了設置上述機構(gòu)，元政府還采取了如下一些管轄西域的措施，如設驛站，以加強情報和號令的傳遞；定賦稅，令畏兀爾境內(nèi)計畝納稅；設交鈔庫，管理流通的鈔票；設提刑按察司，掌管刑獄；設哈贊忽咱，主管戶籍。

元朝末年，察合臺汗國分裂為東西兩部。東部以阿力麻里為中心，包括喀什、吐魯番一帶；西部以撒馬爾罕為中心，統(tǒng)治河中地區(qū)。西域絕大部分地區(qū)在東察合臺汗國統(tǒng)治之下。

1368年，朱元璋稱帝，建立了明朝。東察合臺汗國同明朝保持著友好關系。明朝為了統(tǒng)轄西域，1406年在哈密設衛(wèi)。哈密衛(wèi)是明朝在西域建立的行政、軍事機構(gòu)。明朝還冊封西域各部首領為王，如哈密王、別失八里王、吐魯番王、瓦剌王等，并任命西域各部頭目為本部的都指揮、都僉事等官，管理本部行政事務。

東察合臺汗國時期，1456年，克烈汗和賈尼別克汗率領哈薩克人在楚河流域建立了哈薩克汗國，都城為土爾克斯坦城，哈薩克族在楚河、塔拉斯河流域形成。后來哈薩克人及其分布地區(qū)分三個玉茲，大玉茲分布于巴爾喀什湖南部及伊犁河到錫爾河之間的廣闊地區(qū)；中玉茲分布在大玉茲之北，即巴爾喀什湖西北草原地帶；小玉茲分布在今哈薩克斯坦西部。中國的哈薩克族是大玉茲和中玉茲的部落，主要分布于現(xiàn)在的伊犁、塔城、阿勒泰地區(qū)。

明朝中葉，東察合臺汗國演變?yōu)槿~爾羌汗國。明末清初，蒙古族按照主要部落及其分布地區(qū)，分為漠南察哈爾蒙古、漠北喀爾喀蒙古和漠西衛(wèi)拉特蒙古。衛(wèi)拉特蒙古又分為四部，即游牧于伊犁一帶的準噶爾部，游牧于烏魯木齊附近的和碩特部、游牧于額爾齊斯河流域的杜爾伯特部和游牧于塔爾巴哈臺地區(qū)的土爾扈特部。

衛(wèi)拉特蒙古準噶爾部逐漸強大起來，迫使土爾扈特部、和碩特部遷出天山北麓，又迫使杜爾伯特部降服，從而占據(jù)了整個天山以北地區(qū)。當時葉爾羌汗國的黑山派和卓與白山派和卓為爭奪政權(quán)而進行著激烈的斗爭。

1671年，噶爾丹掌握了準噶爾部的政權(quán)，白山派的首領阿帕克和卓被驅(qū)逐出喀什噶爾，他向噶爾丹求援。1678年噶爾丹出兵天山南路，攻占葉爾羌城，葉爾羌汗國名存實亡。從此，天山南麓成了準噶爾部的屬地。噶爾丹把政治中心由塔爾巴哈臺（塔城）遷到伊犁河谷。

在野心勃勃的噶爾丹率領下，準噶爾部像是頭草原野狼，露出了鋒利的獠牙，長嚎著四處出擊，讓蒙古各部心驚膽寒，甚至威脅到大清的長治久安……