漢光武帝劉秀建武二十五年（四九年），伏波將軍馬援出征“五溪蠻”時，病死在軍中，馬援的妻子這時已經(jīng)病逝，家中只剩下一群年少的兒女。

父母雙亡，誰也不再把這群孤兒弱女放在眼里，同僚誣謗，權(quán)貴侵侮，馬家的勢力眼看著一天天衰敗下去。馬援的侄子馬嚴為此又氣又恨，于是向祖母建議將幾個堂妹送到宮中去，免得受人欺侮。太夫人覺得這也是個辦法，就答允了，并回絕了竇家的婚約。

馬援共有三個女兒：大女兒十五歲，二女兒十四歲，小女兒只有十三歲，都很有家教，孝順小心，婉靜知禮，而且生得俊秀美麗。尤其是那個小女兒，長相特別出眾，那滿頭烏絲，綰起四個大發(fā)髻還要繞上三匝。她年齡雖少，可是從小失去父母，鍛煉得能夠吃苦耐勞，生性不好游樂，處事也老成干練，很令人佩服。

光武帝一眼便看中了馬援的小女兒，將她選配到了太子劉莊宮中，成了太子妃。別看這馬妃年僅十三四歲，可是在太子宮中，對上奉承陰皇后，對周圍應(yīng)付同列，都小心有禮，上下左右都相處得和睦安寧，從不生事。這樣一來，就更得皇帝、皇后和太子的寵愛了。

光武帝去世以后，太子劉莊繼位，馬妃被封為貴人。馬貴人從小身體就不大好，常常得病，入宮多年也沒有生育。宮中賈貴人在太子劉莊繼位前一年就生下了一個兒子，劉莊見馬貴人不能生育，就讓她撫養(yǎng)了這個孩子。

馬貴人對這個孩子盡心撫育，視若親生。她見到劉莊子嗣不盛，常常為此擔憂，不僅不專寵驕妒，而且千方百計讓劉莊廣幸妃嬪，其中只要有劉莊喜歡的，她都給予格外的照顧。這樣一來，她的威望反倒更高了。

永平三年（六〇年）大臣們請立皇后，漢明帝劉莊還沒發(fā)話，皇太后陰麗華就說話了：“馬貴人德冠后宮，若要立皇后，就是她吧。”于是將她立為皇后。